Die neueste Studie wurde online in Nature Genetics veröffentlicht.
DSAP ist eine seltene, nicht-krebsartige, nicht-ansteckende Hauterkrankung, die trockene, juckende Läsionen an Armen und Beinen verursacht. Sie beginnt meist im Jugendalter und erreicht bis zum dritten oder vierten Lebensjahrzehnt eine nahezu vollständige Penetranz. Die gehäufte Sonnenexposition ist ein Risikofaktor für DSAP. DSAP ist eine chronische Erkrankung; sie kann behandelt, aber nicht geheilt werden.
In dieser Studie führten chinesische Forscher eine Exom-Sequenzierung bei zwei betroffenen und einem nicht betroffenen Individuum durch, die zu einer DSAP-Familie gehören. Durch Variantenanalyse und Datenfilterung vermuteten sie, dass sich das MVK-Gen als einziges Kandidatengen herausstellte, das in der zuvor definierten Kopplungsregion liegt, die mit DSAP verbunden ist. Dann bestätigten sie die Ko-Segregation zwischen der identifizierten neuen schädlichen Mutation und dem DSAP-Phänotyp innerhalb der Familie.
Um weitere neue MVK-Mutationen zu identifizieren, führten die Forscher eine Sanger-Sequenzierung in anderen DSAP-Fällen durch, die weitere neue schädliche Mutationen identifizierte. Und keine davon wurde in 676 nicht verwandten und ethnisch angepassten Kontrollen entdeckt. Dies lieferte starke Beweise dafür, dass diese neuartigen Mutationen keine Polymorphismen waren. Sie fanden keine MVK-Mutationen in anderen klinischen Subtypen der Porokeratose, was darauf hindeutet, dass MVK-Mutationen möglicherweise spezifisch für DSAP-Patienten sind.
Die Mevalonatkinase, das von der MVK kodierte Protein, ist ein wichtiges Enzym im Mevalonat-Weg, der für zahlreiche zelluläre Prozesse lebenswichtig ist, indem er Zellen mit essentiellen bioaktiven Molekülen versorgt. Bei der Untersuchung des Einflusses der MVK-Expression auf die biologischen Aktivitäten von Keratinozyten wiesen die Forscher darauf hin, dass MVK eine Rolle bei der Regulierung der Kalzium-induzierten Keratinozyten-Differenzierung spielt und die MVK-Expression Keratinozyten vor UVA-verursachter Apoptose schützen könnte.
Tao Jiang, leitender Wissenschaftler dieses Projekts am BGI, sagte: „In Anbetracht der hohen genetischen Heterogenität von DSAP ist es ein Glücksfall für uns, das ursächliche Gen MVK durch die Sequenzierung von nur drei Exomen und unter Verwendung früherer genomweiter Verknüpfungsergebnisse zu finden. Unsere Studie liefert neue Einblicke in die Pathogenese von DSAP, und die identifizierten MVK-Mutationen bieten die besten Kandidaten für die Gendiagnose und klinische Behandlung der Krankheit.“
Xuejun Zhang, korrespondierender Autor dieser Studie, Präsident der Anhui Medical University, sagte: „Die Exom-Sequenzierung ist eine effektive Methode zur Identifizierung von Krankheitsgenen monogenetischer Krankheiten in den letzten Jahren. In dieser Studie haben die chinesischen Wissenschaftler das Krankheitsgen MVK für DSAP mit Hilfe von Exom-Sequenzierung plus Funktionsstudie gefunden. Dies zeigt nicht nur, dass China bei der Suche nach den Krankheitsgenen für monogenetische Krankheiten weltweit am weitesten fortgeschritten ist, sondern liefert auch die wissenschaftliche Grundlage für die Aufdeckung der DSAP-Pathogenese, die genetische Beratung, die Risikovorhersage, die pränatale Diagnose, die Entwicklung neuer Medikamente, die klinische Diagnose und die Behandlung.“