‚ Vermeiden Sie präventive Warfarin-Dosisreduktionen, es sei denn, Sie verschreiben Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) oder Metronidazol. B
‚ Empfehlen Sie einer Frau, die ein Breitspektrum-Antibiotikum und niedrig dosierte Antibiotika einnimmt, eine zusätzliche Verhütungsmethode – insbesondere wenn die Frau übergewichtig ist. C
‚ Erwägen Sie die Verwendung des Makrolids Clarithromycin oder des Fluorchinolons Ciprofloxacin bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern oder bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsades de pointes (TdP) besteht. B
‚ Patienten, die Metronidazol einnehmen, sollten nicht vor dem Konsum von Alkohol gewarnt werden. A
Stärke der Empfehlung (SOR)
A Patientenorientierte Evidenz von guter Qualität
B Inkonsistente oder begrenzt hochwertige patientenorientierte Evidenz
C Konsens, übliche Praxis, Meinung, krankheitsorientierte Evidenz, Fallserien
Trotz ermutigender Daten, dass die Verschreibung von Antibiotika rückläufig ist, werden Patienten immer noch häufig Antibiotika verschrieben, was diese Wirkstoffe zur zwölthäufigsten Medikamentenklasse macht.1 Gleichzeitig betreuen die Verordner Patienten mit immer komplexeren Medikamentenschemata, die einen fruchtbaren Boden für Arzneimittelinteraktionen mit diesen Antibiotika bieten. Und natürlich sind Lebensstilfaktoren wie Alkoholkonsum bei jeder Verschreibung zu berücksichtigen.
Als Apotheker stellen wir fest, dass bestimmte Fragen zur Verschreibung von Antibiotika und zu Wechselwirkungen immer wieder auftauchen. Diese Fragen beziehen sich oft auf die Verwendung von Warfarin, oralen Kontrazeptiva, Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, und Alkohol. Aber widersprüchliche Berichte über Themen wie die Überwachung des INR-Wertes (International Normalized Ratio) bei Patienten, die Warfarin und Antibiotika einnehmen, und ob (oder welche) Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva (OCs) verringern, können die Entscheidungsfindung erschweren.
Diese Übersicht bietet evidenzbasierte Antworten auf Fragen, die Sie möglicherweise haben. Sie enthält auch einige zuverlässige Informationsquellen, die Sie zu Rate ziehen können (TABELLE 12-7), wenn Sie die Behandlungsoptionen mit anderen Mitgliedern des Gesundheitsteams besprechen.
1. Welche Antibiotika sind zu bevorzugen, wenn ein Patient Warfarin einnimmt, und ist eine präventive Reduzierung der Warfarin-Dosis ratsam?
Die einfache Antwort ist, dass Wirkstoffe mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit, den INR zu beeinflussen, wie Penicillin G, Clindamycin und Cephalosporine der ersten und vierten Generation, ein guter Ausgangspunkt sind, und ob die Warfarin-Dosis präventiv reduziert werden sollte, hängt von dem verordneten Antibiotikum ab.
Die ausführlichere Antwort. Die grundlegenden Mechanismen der Wechselwirkung zwischen Warfarin und Antibiotika sind zweifach:8
- Antimikrobielle Wirkstoffe stören die Magen-Darm-Flora, die Vitamin K synthetisiert.
- Antimikrobielle Wirkstoffe hemmen Cytochrom p450 (CYP450) Enzyme (hauptsächlich CYP2C9 und 3A4), die für den Metabolismus von Warfarin verantwortlich sind.
Die Antibiotika, die am ehesten mit Warfarin interferieren, sind TMP/SMX, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Metronidazol, Fluconazol, Azithromycin und Clarithromycin (TABELLE 2).9,10 Zu den Wirkstoffen mit geringem Risiko gehören Clindamycin, Cephalexin und Penicillin G. Bei der Verschreibung eines Antibiotikums für einen Patienten, der Warfarin einnimmt, ist es wichtig, nicht nur die Wirkstoffe zu kennen, die vermieden werden sollten, sondern auch die Wirkstoffe, die keine häufigere Überwachung des INR erfordern.
Präemptive Warfarin-Dosisreduktionen? Einige Ärzte nehmen präventive Warfarindosis-Reduktionen vor, um supratherapeutische INRs bei Patienten zu vermeiden, denen Antibiotika verschrieben werden. Die Evidenz legt jedoch nahe, dass dieser Schritt nur bei Vorhandensein der Antibiotika TMP/SMX und Metronidazol in Betracht gezogen werden sollte.9,11
Eine Studie aus dem Jahr 2008 untersuchte die Antikoagulationseffekte einer präemptiven Warfarin-Dosisreduktion von 10 % bis 20 % im Vergleich zu keiner Dosierungsänderung bei Patienten, die TMP/SMX oder Levofloxacin einnahmen. Die Forscher fanden heraus, dass die präemptive Warfarin-Dosisreduktion (Intervention) die Anzahl der supratherapeutischen INR-Werte über 4 im Vergleich zu den Kontrollen signifikant verringerte (2 von 8 vs. 8 von 9).12
In der Gruppe mit der Dosisreduktion entwickelte kein Patient, der TMP/SMX erhielt, einen subtherapeutischen INR, während 40% (4 von 10 Patienten), die Levofloxacin erhielten, einen subtherapeutischen INR entwickelten.12 Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass eine prophylaktische Reduktion der Warfarin-Dosis um 10 % bis 20 % zur Aufrechterhaltung einer therapeutischen Antikoagulation bei Patienten, die TMP/SMX erhalten, wirksam ist. Sie fügten hinzu, dass unter Levofloxacin zwar keine Änderung der Warfarin-Dosierung erforderlich ist, eine kurzfristige INR-Überwachung jedoch ein umsichtiger Ansatz ist, um subtherapeutische INRs zu verhindern. Andere empfehlen eine INR-Überwachung, wenn eine Antibiotikatherapie begonnen und beendet wird und immer dann, wenn die Dosis geändert wird.9
Eine retrospektive, einzentrische Kohortenstudie aus dem Jahr 2010 untersuchte Patienten, die Metronidazol und Warfarin einnahmen. Die Forscher verglichen diejenigen, die eine präventive Dosisreduktion von Warfarin erhielten (die mittlere Reduktion betrug 34,6 % ± 13,4 %) mit denen, die dies nicht taten, und fanden einen statistisch signifikanten mittleren Unterschied im INR von 1,28 (P=.01).13
Nahezu die Hälfte (46 %) der Patienten, die keine Warfarin-Dosisreduktion erhielten, hatten einen INR >4, während dies bei keinem der Patienten in der Warfarin-Dosisreduktionsgruppe der Fall war (P=.05). Obwohl dieses sekundäre Ergebnis statistisch nicht signifikant war (höchstwahrscheinlich aufgrund der kleinen Stichprobenpopulation), ist die Implikation klinisch bedeutsam. Zwei Patienten, die ihre Dosis reduzierten, hatten einen subtherapeutischen INR im Vergleich zu keinem der Patienten in der Kontrollgruppe, was ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied war.
Die Autoren schlussfolgerten, dass eine 30- bis 35-prozentige Reduktion der mittleren täglichen Warfarin-Dosis effektiv ist, um eine therapeutische Antikoagulation bei Patienten aufrechtzuerhalten, die mit Metronidazol beginnen.
Signifikante Blutungsereignisse. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit etwas mehr als 22.000 Veteranen, denen Warfarin für ≥30 ununterbrochene Tage verschrieben wurde und die Antibiotika mit entweder hohem oder niedrigem Risiko für eine Wechselwirkung mit Warfarin erhielten, wurden einen Monat lang signifikante Blutungsereignisse untersucht.10 Im Verlauf der Studie traten in der Hochrisikogruppe 93 signifikante Blutungsereignisse und in der Niedrigrisikogruppe 36 auf. Der Wirkstoff, der mit dem größten erhöhten Blutungsrisiko assoziiert war, war TMP/SMX (Hazard Ratio =2,09; 95% CI, 1,45-3,02). Bemerkenswert ist, dass Metronidazol nicht in diesen Endpunkt der Studie einbezogen wurde.
Der sekundäre Endpunkt der Studie, INR >4, ergab, dass 10 % der Patienten, die Metronidazol und 8 % der Patienten, die TMP/SMX zusätzlich zu Warfarin einnahmen, INR >4 aufwiesen. Fast 10 % (9,7 %) der Patienten, denen Fluconazol verschrieben wurde, hatten einen INR-Spitzenwert >6. Patienten, die Antibiotika mit niedrigem Risiko (Clindamycin oder Cephalexin) einnahmen, hatten kein erhöhtes Blutungsrisiko. Eine INR-Überwachung innerhalb von 3 bis 14 Tagen nach Beginn der Antibiotikaeinnahme verringerte das Risiko für schwere Blutungen (HR=0,61; 95% CI, 0,42-0,88). Eine häufigere INR-Überwachung (ohne präventive Warfarin-Dosisreduktion) ist für andere Antibiotika, einschließlich Makroliden, Tetrazyklinen und einigen Cephalosporinen (2. und 3. Generation), angemessen.9
Das Fazit Bei der Verschreibung von Antibiotika für Patienten, die Warfarin einnehmen, sollten Sie versuchen, Wirkstoffe mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer Beeinflussung des INR zu wählen, wie Penicillin G, Clindamycin und Cephalosporine der 1. und 4. Bei diesen Wirkstoffen besteht keine Notwendigkeit für häufigere INR-Tests oder präventive Reduzierungen der Warfarin-Dosis. Bei Patienten, bei denen der Einsatz von TMP/SMX oder Metronidazol nicht vermieden werden kann, sollte eine Reduzierung der Warfarindosis um 10 % bis 35 % in Erwägung gezogen und der INR 5 Tage nach Beginn der Antibiotikatherapie erneut überprüft werden.9,11,12 Bei der Verschreibung von Wirkstoffen wie Fluorchinolonen, Makroliden und Tetrazyklinen sollte die Warfarindosis des Patienten nicht präventiv reduziert und der INR 5 Tage nach Beginn der Therapie erneut überprüft werden.