Arava

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Embryo-fetale Toxizität

ARAVA kann den Fötus schädigen, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird. Teratogenität und Embryo-Letalität traten in Tierversuchen mit Leflunomid bei Dosen auf, die niedriger waren als die Exposition beim Menschen.

ARAVA ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit ARAVA eine Schwangerschaft auszuschließen.

Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter ist eine wirksame Empfängnisverhütung während derARAVA -Behandlung und während eines beschleunigten Ausscheidungsverfahrens nach derARAVA -Behandlung zu empfehlen. Wenn eine Frau während der Einnahme von ARAVA schwanger wird, beenden Sie die Behandlung mit ARAVA, informieren Sie die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus und führen Sie ein beschleunigtes Ausscheidungsverfahren durch, um nicht nachweisbare Plasmakonzentrationen von Teriflunomid, dem aktiven Metaboliten von Leflunomid, zu erreichen.

Nach dem Absetzen von ARAVA wird empfohlen, dass alle Frauen mit reproduktivem Potenzial ein beschleunigtes Ausscheidungsverfahren durchführen. Frauen, die eine ARAVA-Behandlung erhalten und schwanger werden möchten, müssen ARAVA absetzen und sich einer beschleunigten Medikamentenelimination unterziehen, was die Überprüfung einschließt, dass die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Aleflunomid, Teriflunomid, weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/ml) betragen. Basierend auf tierexperimentellen Daten wird bei menschlichen Plasmakonzentrationen von Teriflunomid von weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) ein minimales embryofötales Risiko erwartet.

Hepatotoxizität

Schwere Leberschäden, einschließlich tödlichen Leberversagens, wurden bei einigen mit ARAVA behandelten Patienten berichtet. Patienten mit vorbestehender akuter oder chronischer Lebererkrankung oder solche, bei denen die Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) vor Beginn der Behandlung mehr als das Doppelte der oberen Normgrenzen ( > 2xULN) betrug, sollten nicht mit ARAVA behandelt werden. Vorsicht ist geboten, wenn ARAVA zusammen mit anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Eine Überwachung der ALT-Werte wird mindestens monatlich für sechs Monate nach Beginn der Behandlung mit ARAVA empfohlen, danach alle 6-8 Wochen. Wenn eine ALT-Erhöhung > um das 3-fache des ULN auftritt, sollte die ARAVA-Therapie unterbrochen und die Ursache untersucht werden. Wenn eine ARAVA-induzierte Leberschädigung unwahrscheinlich ist, weil eine andere Ursache gefunden wurde, kann die Wiederaufnahme der ARAVA-Therapie in Betracht gezogen werden.

Wenn ARAVA und Methotrexat gleichzeitig verabreicht werden, befolgen Sie die Richtlinien des American College of Rheumatology (ACR) zur Überwachung der Methotrexat-Lebertoxizität mit ALT-, AST- und Serumalbumin-Tests.

Verfahren zur beschleunigten Elimination von ARAVA und seinem aktiven Metaboliten

Der aktive Metabolit von Leflunomid, Teriflunomid, wird langsam aus dem Plasma eliminiert.

Die Verwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination von Arzneimitteln wird die Plasmakonzentrationen von Leflunomid und seinem aktiven Metaboliten, Teriflunomid, schnell reduzieren. Daher sollte ein beschleunigtes Eliminationsverfahren jederzeit nach dem Absetzen von ARAVA in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn bei einem Patienten eine schwere Nebenwirkung (z. B. Hepatotoxizität, schwere Infektion, Knochenmarksuppression, Steven-Johnson-Syndrom, toxikopidermale Nekrolyse, periphere Neuropathie, interstitielle Lungenerkrankung) aufgetreten ist, eine Überempfindlichkeit vermutet wird oder eine Schwangerschaft eingetreten ist. Es wird empfohlen, dass sich alle Frauen im gebärfähigen Alter nach Absetzen der ARAVA-Behandlung einem beschleunigten Eliminationsverfahren unterziehen.

Ohne ein beschleunigtes Eliminationsverfahren kann es bis zu 2 Jahre dauern, bis Teriflunomid-Plasmakonzentrationen von weniger als 0,02 mg/l erreicht werden, die Plasmakonzentration, die bei Tieren nicht mit Embryo-Fötal-Toxizität in Verbindung gebracht wurde.

Die Eliminierung kann durch folgende Maßnahmen beschleunigt werden:

1. Verabreichen Sie Cholestyramin 8 g oral 3-mal täglich über 11 Tage.
2. Alternativ verabreichen Sie 50 g Aktivkohlepulver (zu einer Suspension verarbeitet) oral alle 12 Stunden über 11 Tage.

Überprüfen Sie die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid von weniger als 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) durch zwei separate Tests im Abstand von mindestens 14 Tagen. Wenn die Plasmakonzentrationen von Teriflunomid höher als 0,02 mg/L sind, ist die Behandlung mit Cholestyramin und/oder Aktivkohle zu wiederholen.

Die Dauer der Behandlung zur beschleunigten Medikamentenelimination kann je nach klinischem Zustand und Verträglichkeit des Eliminationsverfahrens modifiziert werden. Das Verfahren kann je nach Bedarf wiederholt werden, basierend auf den Interiflunomid-Konzentrationen und dem klinischen Status.

Die Anwendung des Verfahrens der beschleunigten Medikamentenelimination kann möglicherweise zu einer Rückkehr der Krankheitsaktivität führen, wenn der Patient auf die ARAVA-Behandlung angesprochen hat.

Immunsuppression, Knochenmarksuppression und Risiko für schwere Infektionen

ARAVA wird nicht empfohlen für Patienten mit schwerer Immunschwäche, Knochenmarksdysplasie oder schweren, unkontrollierten Infektionen. Wenn eine schwere Infektion auftritt, sollte die Unterbrechung der ARAVA-Therapie und die Einleitung des Verfahrens zur beschleunigten Medikamentenelimination in Betracht gezogen werden.Medikamente wie ARAVA, die ein immunsuppressives Potenzial haben, können dazu führen, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen, insbesondere Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Tuberkulose (einschließlich extrapulmonaler Tuberkulose) und Aspergillose. Schwere Infektionen einschließlich Sepsis, die tödlich verlaufen können, wurden bei Patienten, die ARAVA erhielten, berichtet, insbesondere Pneumocystis jiroveci-Pneumonie und Aspergillose. Die meisten der Berichte wurden durch eine begleitende immunsuppressive Therapie und/oder komorbide Erkrankungen, die zusätzlich zur rheumatoiden Arthritis die Patienten für Infektionen prädisponieren können, erschwert.

Fälle von Tuberkulose wurden in klinischen Studien mit Teriflunomid, dem Metaboliten von ARAVA, beobachtet. Vor Beginn der Behandlung mit ARAVA sollten alle Patienten auf eine aktive und inaktive („latente“) Tuberkuloseinfektion gemäß den üblichen diagnostischen Tests untersucht werden. ARAVA wurde bei Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening nicht untersucht, und die Sicherheit von ARAVA bei Personen mit latenter Tuberkulose-Infektion ist nicht bekannt. Patienten, die im Tuberkulose-Screening positiv getestet wurden, sollten vor der Therapie mit ARAVA nach den üblichen medizinischen Verfahren behandelt und während der ARAVA-Behandlung sorgfältig auf eine mögliche Reaktivierung der Infektion überwacht werden.

Bei Patienten, die ARAVA allein erhielten, wurde über Pancytopenie, Agranulozytose und Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse wurden am häufigsten bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Methotrexat oder anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, oder die diese Therapien vor kurzem abgesetzt hatten; in einigen Fällen hatten die Patienten eine Vorgeschichte mit einer signifikanten hämatologischen Anomalie.

Bei Patienten, die ARAVA einnehmen, sollten die Thrombozytenzahl, die Zahl der weißen Blutkörperchen und das Hämoglobin bzw. der Hämatokrit zu Beginn der Behandlung und sechs Monate lang monatlich sowie danach alle 6 bis 8 Wochen kontrolliert werden. Wenn bei einem Patienten, der ARAVA einnimmt, Anzeichen einer Knochenmarksuppression auftreten, ist die Behandlung mit ARAVA abzubrechen und ein beschleunigtes Ausscheidungsverfahren durchzuführen, um die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von ARAVA, Teriflunomid, zu verringern.

In jeder Situation, in der die Entscheidung getroffen wird, von ARAVA auf ein anderes Antirheumatikum mit bekanntem Potenzial für hämatologische Suppression zu wechseln, wäre es ratsam, die hämatologische Toxizität zu überwachen, da es zu einer Überschneidung der systemischen Exposition gegenüber beiden Substanzen kommt.

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sowie Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten, die ARAVA erhielten, berichtet. Wenn bei einem Patienten, derARAVA einnimmt, einer dieser Zustände auftritt, ist die Behandlung mit ARAVA abzubrechen und eine beschleunigte Medikamentenelimination durchzuführen.

Malignität und lymphoproliferative Störungen

Das Risiko für Malignität, insbesondere für lymphoproliferative Störungen, ist bei der Anwendung einiger immunsuppressiver Medikamente erhöht.

Es besteht die Möglichkeit einer Immunsuppression mit ARAVA. In den klinischen Studien zu ARAVA wurde kein offensichtlicher Anstieg der Inzidenz von Malignomen und lymphoproliferativen Störungen berichtet, aber größere Dosierungen und längerfristige Studien wären erforderlich, um festzustellen, ob es ein erhöhtes Risiko für Malignome oder lymphoproliferative Störungen mit ARAVA gibt.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie wurden bei Patienten, die ARAVA erhielten, und in klinischen Studien mit Teriflunomid, dem aktiven Metaboliten von Leflunomid, berichtet. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen der Behandlung, aber einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Ein Alter von mehr als 60 Jahren, gleichzeitige neurotoxische Medikamente und Diabetes können das Risiko für eine periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patient, der ARAVA einnimmt, eine periphere Neuropathie entwickelt, sollte erwogen werden, die ARAVA-Therapie abzubrechen und ein beschleunigtes Ausleitungsverfahren durchzuführen.

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung und Verschlimmerung einer vorbestehenden interstitiellen Lungenerkrankung sind während der Behandlung mit ARAVA berichtet worden und wurden mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht. Das Risiko einer ARAVA-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung ist bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht. Die interstitielle Lungenerkrankung ist eine potenziell tödliche Erkrankung, die akut zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten kann und eine variable klinische Präsentation aufweist. Neu auftretende oder sich verschlimmernde pulmonale Symptome, wie Husten und Dyspnoe, mit oder ohne begleitendes Fieber, können ein Grund für das Absetzen der ARAVA-Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein.

Impfungen

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen während der Behandlung mit ARAVA vor. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird jedoch nicht empfohlen. Die lange Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von ARAVA sollte berücksichtigt werden, wenn die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs nach Absetzen von ARAVA in Betracht gezogen wird.

Blutdrucküberwachung

In placebokontrollierten Studien mit dem aktiven Metaboliten von ARAVA, Teriflunomid, wurden bei einigen Probanden Blutdruckerhöhungen beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit ARAVA kontrolliert und danach regelmäßig überwacht werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

In einem 2-Jahres-Bioassay an Ratten wurden bei oralen Dosen von Leflunomid bis zur maximal verträglichen Dosis von 6 mg/kg (etwa 1/40 der maximalen menschlichen Teriflunomid-Systemexposition basierend auf der AUC) keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet. Allerdings zeigten männliche Mäuse in einem 2-Jahres-Bioassay eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg, der höchsten untersuchten Dosis (das 1,7-fache der menschlichen Teriflunomid-Exposition basierend auf der AUC). Weibliche Mäuse zeigten in der gleichen Studie eine dosisabhängig erhöhte Inzidenz von bronchoalveolären Adenomen und Karzinomen in Kombination, beginnend bei 1,5 mg/kg (etwa 1/10 der menschlichen Teriflunomid-Exposition basierend auf der AUC). Die Bedeutung der Befunde bei Mäusen in Bezug auf die klinische Anwendung von ARAVA ist nicht bekannt.

Leflunomid war nicht mutagen im Ames-Assay, im Unscheduled-DNA-Synthesis-Assay oder im HGPRT-Genmutationsassay. Darüber hinaus war Leflunomid weder im In-vivo-Mikronukleus-Assay der Maus noch im zytogenen In-vivo-Test an Knochenmarkzellen des chinesischen Hamsters klastogen.4-Trifluormethylanilin (TFMA), ein kleinerer Metabolit von Leflunomid, war jedoch im Ames-Assay und im HGPRT-Genmutationstest mutagen und im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Zellen des Chinesischen Hamsters klastogen.TFMA war weder im In-vivo-Maus-Mikronukleustest noch im zytogenen In-vivo-Test mit Knochenmarkzellen des Chinesischen Hamsters klastogen.

Leflunomid hatte weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 4,0 mg/kg (etwa 1/30 der menschlichen Teriflunomid-Exposition basierend auf der AUC) Auswirkungen auf die Fertilität oder das Fortpflanzungsverhalten.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftsexpositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft ARAVA ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister und Patientinnen werden ermutigt, Schwangerschaften zu melden, indem sie die Nummer 1-877-311-8972 anrufen oder http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/ besuchen.

Risikoübersicht

ARAVA ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert, da es den Fötus schädigen kann. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die orale Verabreichung von Leflunomid während der Organogenese in einer Dosis von 1/10 der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Kaninchen Teratogenität (Ratten und Kaninchen) und Embryo-Letalität (Ratten). Es liegen derzeit keine Daten aus dem Schwangerschaftsregister vor, die Aufschluss über das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines arzneimittelassoziierten Risikos bei der Anwendung von ARAVA während der Schwangerschaft geben. Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist nicht bekannt. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung der USA für schwere Geburtsfehler liegt bei 2-4% und für Fehlgeburten bei 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, ist die Behandlung mit ARAVA abzubrechen, die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus zu informieren und das Verfahren der beschleunigten Medikamentenelimination durchzuführen, um Veteriflunomid-Konzentrationen von weniger als 0,02 mg/L (0.

Klinische Erwägungen

Fetale/neonatale unerwünschte Reaktionen

Die Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Teriflunomid durch die Einleitung eines beschleunigten Verfahrens zur Medikamentenelimination, sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, kann das Risiko für den Fötus durch ARAVA verringern. Das Verfahren zur beschleunigten Medikamentenelimination umfasst die Überprüfung, ob die Teriflunomid-Konzentration im Plasma weniger als 0,02 mg/L beträgt.

Daten

Daten zu Tieren

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung, in der trächtigen Ratten Leflunomid während der Organogenese von den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 in einer Dosis von etwa 1/10 der MRHD (auf AUC-Basis bei einer mütterlichen oralen Dosis von 15 mg/kg) verabreicht wurde, wurden teratogene Wirkungen, insbesondere Anophthalmus oder Mikroophthalmus und interner Hydrocephalus, beobachtet. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde bei trächtigen Kaninchen, denen Leflunomid während der Organogenese vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag in einer Dosis verabreicht wurde, die in etwa der MRHD entspricht (auf AUC-Basis bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg für die Mutter), ein teratogener Befund von fusionierten, dysplastischen Sternebrae beobachtet. Leflunomid war bei Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa 1/150 bzw. 1/10 der MRHD (auf AUC-Basis bei einer maternalen oralen Dosis von 1 mg/kg bei Ratten und Kaninchen) nicht teratogen.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde bei der Behandlung weiblicher Ratten mit Leflunomid in einer Dosis von etwa 1/100 der MRHD (auf AUC-Basis bei einer maternalen Dosis von 1.25 mg/kg), die 14 Tage vor der Paarung begann und bis zum Ende der Laktation andauerte, zeigten die Nachkommen deutliche (mehr als 90 %) Verminderungen der postnatalen Überlebensrate.

Laktation

Risikozusammenfassung

Klinische Studien zur Laktation wurden nicht durchgeführt, um das Vorhandensein von ARAVA in der menschlichen Milch, die Auswirkungen von ARAVA auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von ARAVA auf die Milchproduktion zu untersuchen. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von ARAVA auf einen gestillten Säugling sollte eine stillende Frau während der Behandlung mitARAVA das Stillen unterbrechen.

Frauen und Männer im gebärfähigen Alter

ARAVA kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Weisen Sie Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin. Weisen Sie Frauen darauf hin, ihren medizinischen Betreuer sofort zu benachrichtigen, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird. Frauen, die mit ARAVA behandelt werden und schwanger werden möchten, sollten ARAVA absetzen und sich einem beschleunigten Ausscheidungsverfahren unterziehen, um Plasmateriflunomid-Konzentrationen von weniger als 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) zu erreichen.

Schwangerschaftstests

Schließen Sie eine Schwangerschaft bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter aus, bevor Sie die Behandlung mit ARAVA beginnen.

Schwangerschaftsverhütung

Frauen

Raten Sie Frauen mit reproduktivem Potenzial, während der Behandlung mit ARAVA und während der Durchführung einer Medikamentenausscheidung eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden, bis nachgewiesen ist, dass die Plasmakonzentration von Teriflunomid weniger als 0.02 mg/L liegt.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ARAVA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ARAVA bei der Behandlung der polyartikulären Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) wurde in einer einzigen multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie an 94 pädiatrischen Patienten (1:1-Randomisierung) mit polyartikulärer Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) gemäß der Definition des American College of Rheumatology (ACR) untersucht. In dieser Population erwies sich die Behandlung mit ARAVA als nicht wirksam.

Die Sicherheit von ARAVA wurde bei 74 Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 3-17 Jahren untersucht (47 Patienten aus der aktiv-kontrollierten Studie und 27 aus einer offenen Sicherheits- und Pharmakokinetik-Studie). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen gehörten Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, orale Ulzera, Infektionen der oberen Atemwege, Alopezie, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Zu den weniger häufigen unerwünschten Ereignissen gehörten Anämie, Bluthochdruck und Gewichtsverlust. Bei 14 pädiatrischen Patienten traten ALT- und/oder AST-Erhöhungen auf, neun zwischen dem 1,2- und 3-fachen des oberen Grenzwerts, fünf zwischen dem 3- und 8-fachen des oberen Grenzwerts.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in den kontrollierten klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3) von ARAVA waren 234 Probanden 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und in anderen berichteten klinischen Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Lungenfunktionsstörung

Eigene Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Leflunomid wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Notwendigkeit der Metabolisierung von Leflunomid in die aktive Spezies, der Rolle der Leber bei der Ausscheidung/Rezyklierung des Medikaments und des möglichen Risikos einer erhöhten Lebertoxizität wird die Anwendung von ARAVA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Eigene Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Leflunomid wurden nicht durchgeführt. Da die Niere eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung des Arzneimittels spielt, sollte bei der Verabreichung von ARAVA an diese Patienten Vorsicht geboten sein.