Axenfeld-Rieger-Syndrom

Axenfeld-.Rieger-Syndrom(ARS) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine Dysgenese des vorderen Segments und systemische Anomalien gekennzeichnet ist. 1920 charakterisierte Axenfeld die Anomalie, die seinen Namen trägt, als er das posteriore Embryotoxon und Irisstränge beschrieb, die an der nach vorne verlagerten Schwalbe-Linie haften (Abbildung 1). Das posteriore Embryotoxon ist ein klinischer und histologischer Begriff, der sich auf die Verlagerung der Schwalbe-Linie vor den Limbus in der Hornhaut bezieht. Rieger beschrieb 1935 Patienten mit kongenitalen Irisanomalien einschließlich Iris-Hypoplasie, Korrektopie und Polykorie, die heute als Rieger-Anomalie bezeichnet werden.(Abbildung 2) Die Rieger-Anomalie, die mit systemischen Befunden wie Zahn- und Gesichtsknochendefekten einschließlich Oberkieferhypoplasie, Nabelanomalien oder Hypophysenbeteiligung einhergeht, wird als Rieger-Syndrom bezeichnet. Die Kombination aus Axenfeld-Anomalie und Reiger-Syndrom wird als Axenfeld-Rieger-Syndrom bezeichnet.

Abbildungen 1, 2. Beachten Sie in 1 und 2 das hintere Embryotoxon, eine weiße Linie anterior des Limbus in der Hornhaut, die den abnormalen vorzeitigen Abschluss der Descemet-Membran mit dem Trabekelwerk darstellt. Beachten Sie in Abbildung 2 die Corektopie und den Bereich der Atrophie, die häufig bei ARS auftreten. (Bilder mit freundlicher Genehmigung des Vanderbilt Eye Institute und von Dr. Scott K. Schultz)

Genetik

Das Axenfled-Rieger-Syndrom wird in den meisten Fällen autosomal-dominant vererbt, kann aber auch sporadisch auftreten, hat eine vollständige Penetranz mit variabler Expressivität und ist mit einem 50%igen Glaukom-Risiko assoziiert.

Das ARS ist eine genetisch heterogene Gruppe von Anomalien als Folge von Mutationen in mindestens 4 verschiedenen Genorten. Mutationen in PITX2 auf ch 4q25, FOXC1 auf 6p25, PAX6 auf 11p13 und FOXO1A auf 13q14 wurden mit der Entstehung von ARS in Verbindung gebracht. FOXC1 und PITX2 kodieren beide für Transkriptionsfaktoren, die die Expression nachgeschalteter genetischer Ziele durch Bindung an spezifische DNA-Sequenzen und Aktivierung der Transkription regulieren. In Mausmodellen werden sowohl FOXC1 als auch PITX2 in den bei ARS betroffenen okulären Strukturen während der Embryogenese exprimiert. Es wurden auch Fälle von ARS mit Mutationen in CYP1B1 berichtet.

Epidemiologie/Pathophysiologie

Diese Störung tritt bei etwa 1/200.000 Lebendgeburten auf. Es gibt keine Geschlechtsprädilektion. Die meisten Fälle werden im Säuglings- oder Kindesalter diagnostiziert; typischerweise tritt das Glaukom jedoch erst in der späten Kindheit oder im Erwachsenenalter auf.

Als ätiologische Grundlage für die für ARS charakteristischen systemischen und okulären Befunde werden Defekte in der Differenzierung, Migration oder gestörten Entwicklung von Neuralleistenzellen in der Vorderkammer, den Gesichtsknochen, Zähnen, dem kardiovaskulären System und der periumbilikalen Haut angesehen.

Histologisch wurde bei Patienten mit ARS eine Monoschicht endotheilial-ähnlicher Zellen mit einer Descemet-ähnlichen Membran gefunden, die sich von der Hornhaut über die Vorderkammer und die Winkelstrukturen auf die Oberfläche der Iris erstreckt. Die Membran befindet sich typischerweise in dem Quadranten, mit dem das Ektropium uveae/corectopia assoziiert ist, und die Irisatrophie befindet sich im gegenüberliegenden Quadranten.

Es ist wichtig zu wissen, dass 8-15% der Normalbevölkerung eine subtile, milde Form des posterioren Embryotoxons ohne andere Folgeerscheinungen, einschließlich eines Glaukoms, haben können. Das posteriore Embryotoxon bei ARS kann dramatischer sein und mit anderen Befunden des vorderen Segments einhergehen, wie oben beschrieben. In einigen Fällen kann das posteriore Embryotoxon bei der Spaltlampenuntersuchung nicht sichtbar sein. Shields veröffentlichte eine Fallserie von 24 Patienten mit ARS, bei denen 5 Patienten ein posteriores Embryotoxon hatten, das nur mit der Gonioskopie sichtbar war.

Klinische Merkmale

Wie bereits erwähnt, ist das Axenfeld-Rieger-Syndrom eine bilaterale, heterogene Erkrankung und kann Entwicklungsanomalien im vorderen Kammerwinkel, der Iris und dem Trabekelwerk beinhalten. Korrektopie, Polykorie, Ektropium uveae, posteriores Embryotoxon und erhöhter Augeninnendruck sind häufige ophthalmologische Befunde bei ARS. Photophobie kann ein Symptom sein, das aus den Pupillen- und Irisanomalien resultiert.

Die am häufigsten erkannten klinischen Manifestationen von ARS sind die Iris-Korrektur/Atrophie und das posteriore Embryotoxon (Abb. 1,2). Typischerweise ist der Rest der Hornhaut klar. Gelegentlich haben Patienten eine Megalokornea oder Mikrokornea. Das posteriore Embryotoxon kann bei der Spaltlampenuntersuchung nicht sichtbar sein. Shields veröffentlichte eine Fallserie von 24 Patienten mit ARS, bei der 5 Patienten ein nur mit der Gonioskopie sichtbares posteriores Embryotoxon hatten.

Die am hinteren Embryotoxon haftenden Irisstränge können von feinen fadenförmigen Strängen bis hin zu breiten Bändern aus Irisgewebe reichen. Ebenso kann das Irisstroma grob abnormal sein, einschließlich generalisierter Atrophie mit Korrektopie, Ektropium uveae, und ähnelt im klinischen Erscheinungsbild oft dem iridokornealen endothelialen Syndrom (ICE). Systemisch gesehen haben Patienten mit ARS häufig einen leichten kraniofazialen Dysmorphismus, Zahnanomalien und eine redundante Nabelhaut. Zu den Gesichtsanomalien gehören Hypertelorismus, Telecanthus, Oberkieferhypoplasie und ein breiter, flacher Nasenrücken. Zu den Zahnanomalien gehören Mikrodontie, Oligodontie oder Hypodontie. Darüber hinaus können die Patienten Hypospadie, Analstenose, Hypophysenanomalien, Wachstumsverzögerung und Herzklappenanomalien aufweisen. Anomalien der Hypophyse und anderer umliegender Bereiche sind weniger häufige, aber schwerwiegendere Befunde. Es wurden Fälle von leerem Sella-Syndrom und Arachnoidalzysten berichtet. Wachstumshormonmangel und Kleinwuchs sind ebenfalls beschrieben worden.

Glaukom

Ein Glaukom wird in etwa 50 % der Fälle mit ARS gesehen. Ein Entwicklungsstillstand der Neuralleistenzellen mit ihrer Retention im vorderen Kammerwinkel während der Gestation führt zu einer unvollständigen Entwicklung des Trabekelwerks oder des Schlemm-Kanals. Das Ausmaß der Irisdefekte und die Irisstände im Winkel korrelieren nicht gut mit dem Schweregrad des Glaukoms. Allerdings scheint der hohe Irisansatz bei Augen mit Glaukom stärker ausgeprägt zu sein. Obwohl ein Glaukom bereits im frühen Kindesalter auftreten kann, treten die meisten Fälle im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter auf.

Medizinische Behandlung

Die medikamentöse Behandlung des kongenitalen und kindlichen Glaukoms wird im Allgemeinen als Ergänzung zu chirurgischen Eingriffen eingesetzt. Wässrige Suppressiva, einschließlich Betablocker und Kohlensäureanhidrasehemmer, haben sich als sicher und wirksam erwiesen. Diese Medikamente können Nebenwirkungen haben, insbesondere bei Kindern mit geringerem Verteilungsvolumen für die Medikamente; daher sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden. Prostaglandin-Analoga können zur Senkung des IOD eingesetzt werden.Alpha-2-Agonisten, insbesondere Brimonidin, sind bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert, da sie in dieser Altersgruppe mit potenziell schwerwiegender Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Hypotonie und ZNS-Depression assoziiert sind.Apraclonidin sollte aus den gleichen Gründen mit Vorsicht eingesetzt werden, scheint aber sicherer zu sein als Brimonidin.Weitere Informationen finden Sie unter: Kongenitales_Oder_Infantiles_Glaukom

Chirurgisches Management

Wie beim kongenitalen Glaukom ist auch beim ARS eine chirurgische Intervention wirksamer als eine medikamentöse Behandlung.

Doch auch beim kongenitalen und entwicklungsbedingten Glaukom ist es schwierig, einen langfristigen chirurgischen Erfolg zu erzielen, und Komplikationen sind häufig. Zu den chirurgischen Optionen gehören die Goniotomie, die Trabekulotomie, die Trabekulektomie mit oder ohne anitfibrotische Wirkstoffe, kongestive Shuntverfahren oder zyklodestruktive Verfahren. In einer retrospektiven Übersichtsarbeit über pädiatrische Glaukome von Bussieres et al. hatten 40 % der Patienten mit ARS eine Goniotomie, 30 % eine Trabekulotomie und 2 % benötigten Glaukom-Drainagegeräte. Die meisten dieser Patienten benötigten 1,5 Eingriffe pro Auge.

Im Allgemeinen sind Goniotomie und Trabekulotomie weniger erfolgreiche Interventionen bei Entwicklungsglaukomen als bei anderen pädiatrischen Glaukomen, vermutlich aufgrund der Winkeldysgenesie und anderer Entwicklungsanomalien, die mit dieser Gruppe von Glaukomen assoziiert sind.

Die Trabekulektomie mit Mitomycin C ist mit einem erfolgreichen IOD-senkenden Effekt in 82-95% der Fälle und einem Langzeiterfolg von etwa 59% bei der 2-Jahres-Nachbeobachtung verbunden. Allerdings ist dieser Eingriff mit dem Risiko einer späten postoperativen Endophthalmitis in 7-8% der Fälle verbunden.

Glaukom-Drainagegeräte haben Erfolgsraten von 70-90% mit einem Langzeiterfolg von 58-63% bei der 2-Jahres-Nachbeobachtung. Die Rate an Endophthalmitis ist bei diesem Verfahren mit 2,9 % gering, aber eine chirurgische Revision kann bei anderen assoziierten Komplikationen wie Dislokation, Berührung des Tubus mit der Hornhaut oder Erosion erforderlich sein. Bei chirurgisch refraktären pädiatrischen Glaukomen, insbesondere bei Entwicklungsglaukomen, sind Glaukomdrainagen wahrscheinlich erfolgreich, wenn die Trabekulektomie relativ schlechte Erfolgsaussichten hat.Zyklodestruktive Verfahren sind in der Regel refraktären Glaukomen vorbehalten, nachdem andere Optionen ausgeschöpft wurden, da die Erfolgsraten niedrig sind, häufig eine erneute Behandlung erforderlich ist und die Komplikationsrate hoch ist.

Weitere Überlegungen

Wenn Patienten mit ARS älter werden, kann es zu einer erheblichen und schwächenden Blendung oder Photophobie kommen, die aus der manchmal fortschreitenden Irisatrophie, Polykorie und Corektopie resultiert. Unter diesen Umständen können gefärbte oder getönte Kontaktlinsen bei der Reduzierung dieser Symptome hilfreich sein.

ICE(Iridocorneal Endothelial)-Syndrom

Spektrum von Erkrankungen, die durch unterschiedliche Grade von Hornhautödemen, Glaukom und Irisanomalien gekennzeichnet sind. Umfasst drei Varianten (1) Chandler-Syndrom, (2) essentielle Irisatrophie, (3) Cogan-Reese(Iris-Nävus). ICE ist typischerweise einseitig, überwiegend weiblich, manifestiert sich im frühen Erwachsenenalter. Pathologisch scheint es sich um eine erworbene Erkrankung zu handeln, bei der Endothelzellen Merkmale von Epithelzellen erwerben. Das Chandler-Syndrom entsteht, wenn die pathologischen Veränderungen auf die innere Hornhautoberfläche beschränkt sind und eine Dysfunktion der Endothelpumpe zu einem Hornhautödem führt. Essentielle Irisatrophie entsteht, wenn das abnormale Endothel auf die Irisoberfläche proliferiert, mit nachfolgender kontraktiler Membran, was zu Pupillenkorrektopie, Irisatrophie und Polykorie führt. Wenn sich das missgebildete und dysfunktionale Endothel über den Vorderkammerwinkel ausbreitet, entstehen periphere vordere Synechien, die zu einem Glaukom führen. Cogan-Reese(Iris-Nävus) manifestiert sich durch multiple pigmentierte Irisknötchen, die durch Kontraktion der Endothelmembranen auf der Irisoberfläche entstehen. Die unilaterale Natur, die Hornhautendothelveränderungen, die Manifestation im mittleren Alter, die weibliche Dominanz und das Fehlen systemischer Anomalien unterscheiden ICE von ARS.

Peter’s Anomaly

Kennzeichnend ist eine zentrale Hornhauttrübung, die mit einem Fehlen der Descemet-Membran und der Endothelschichten sowie einem variablen Grad an iridokornealen Adhäsionen vom Rand der Hornhauttrübung einhergeht. 60% der Fälle sind bilateral und können mit einem kongenitalen Glaukom, einer Aniridie und einer Mikrokornea assoziiert sein. Peter’s kann auch mit systemischen Anomalien wie Entwicklungsverzögerungen, Herzfehlern, Hörverlust, ZNS-Fehlern, gastrointestinalen und genitalen Defekten einhergehen.

Die Peter’s Anomalie tritt in der Regel sporadisch auf, kann aber auch autosomal dominant oder rezessiv vererbt werden, verursacht durch die Gene PAX6, PITX2, CYP1B1 oder FOXC1. Obwohl es viele Ähnlichkeiten gibt, unterscheiden die signifikanten Hornhautveränderungen Morbus Peter von ARS.

Aniridie (Iris-Hypoplasie)

Eine bilaterale Erkrankung mit variablem Erscheinungsbild der Iris von einem rudimentären Stumpf bis zu einer leichten Iris-Atrophie. Aniridie ist auch gekennzeichnet durch Pannus, der sich auf die zentrale Hornhaut ausdehnt, durch Stammzelldefizienz, Katarakt, foveale Hypoplasie, verminderte Sehkraft oder Nystagmus. Die Vererbung der Aniridie ist typischerweise autosomal-dominant, in 30 % der Fälle kann jedoch eine sporadische Mutation in PAX6 vorliegen.

Die Aniridie ist mit einem 50-75%igen Risiko für ein Glaukom assoziiert, das in der Regel aus einer Rotation der rudimentären Iris in den vorderen Kammerwinkel resultiert und den Abfluss des Kammerwassers behindert, und kann erst in der zweiten Lebensdekade auftreten. Man muss das WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, genitourinäre Anomalien und mentale Retardierung) in Betracht ziehen, eine autosomal dominante Form, die bei 13 % der Patienten mit Aniridie auftritt. Das Gillespie-Syndrom, eine autosomal rezessive Form der Aniridie, ist mit zerebellärer Ataxie und mentaler Retardierung assoziiert und tritt bei 2 % der Patienten mit Aniridie auf. Der konreale Pannus, die foveale Hypoplasie und die Iris-Hypoplasie unterscheiden die Aniridie vom ARS.

Kongenitales Ektropion Uveae

Kongenitale Verschiebung oder Verschleppung des hinteren pigmentierten Epithels der Pupille, verursacht durch Kontraktion von Myofibroblasten über den Papillarrand. Möglicherweise eine Komponente von ARS, ICE, Neurofibromatose, fazialer Hemihypertrophie, Prader-Willi-Syndrom, kann aber auch als isolierter Befund auftreten. Kongenitales Ektropium uveae kann auch bei Rubeosis iridis gesehen werden. Einseitiges kongenitales Irisektropium; glatte, kryptlose Irisoberfläche; hohe Irisinsertion; Dysgenesie des vorderen Kammerwinkels; Glaukom ist konsistent mit der Diagnose eines kongenitalen Irisektropiumsyndroms.

Ectopia Lentis et Pupilae

Eine seltene, bilaterale, autosomal rezessive Erkrankung, die durch eine Verschiebung der Pupille, typischerweise inferotemporal, in Verbindung mit einer Subluxation der Linse, meist in die entgegengesetzte Richtung, gekennzeichnet ist. Dieser Zustand ist auch durch Mikroperophakie, Miosis und schlechte Papillendilatation gekennzeichnet. Pathologisch wird angenommen, dass sie sekundär zu einem Defekt in neuroektodermal abgeleiteten Geweben einschließlich der Zonula sowie des Dilatatormuskels und der pigmentierten Schicht der Pupille ist. Ein Glaukom ist typischerweise kein Merkmal der Ectopia lentis et pupilae.

Oculodentodigitale Dysplasie

Eine autosomal-dominante Störung, die durch eine pigmentäre Retinopathie, ein Iris-Kolobom, einen kongenitalen Katarakt, ein Glaukom, eine Mikrokornea, einen Mikrophthalmus, eine dünne Nase mit engen Nasenlöchern und hypoplastischen Nasenflügeln, eine Anomalie des vierten und fünften Fingers und einen hypoplastischen Zahnschmelz gekennzeichnet ist. Das Fehlen von Winkelveränderungen unterscheidet diese Entität von ARS.

Zusammenfassung

Das Axenfled-Rieger-Syndrom ist eine autosomal-dominante Störung mit hoher Penetranz, aber variabler Expressivität, die mit okulären und systemischen Entwicklungsanomalien einhergeht, die auf genetischen Defekten beruhen, die aus einer Störung der Differenzierung und Migration von Neuralleistenzellen resultieren. Zu den häufigsten okulären Manifestationen gehören ein Spektrum von posteriorem Embryotoxon, Irisatrophie, Korrektopie und Ektropium uveae, wobei 50% der Patienten ein Glaukom entwickeln. Zu den systemischen Befunden gehören ein leichter kraniofazialer Dysmorphismus, dentale und kardiovaskuläre Anomalien sowie eine redundante Nabelhaut. Defekte in PITX2, PAX6, FOXC1 und FOXO1A sind als Ursache für ARS bekannt. Das Management umfasst in erster Linie die chirurgische Behandlung des Glaukoms, die Vorbeugung von Amblyopie und möglicherweise die Verwendung von gemalten Kontaktlinsen für die damit verbundene Photophobie. Eine lebenslange Überwachung dieser Patienten ist wichtig.

Zusätzliche Ressourcen

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• Yahoo! Groups: Reiger-Syndrom-Selbsthilfegruppen.
• Facebook: Axenfled-Rieger-Syndrom Selbsthilfegruppe

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