Grundschaltungen der Basalganglien
Die Aufgaben der Basalganglien sind komplex und umfassen (1) die gezielte Auswahl beabsichtigter Bewegungen (Selektion, Initiation, Inhibition und Terminierung), die durch Wiederholung und Training erlernt wurden (Schreiben, Sprechen, Augenbewegungen, Rumpfbewegungen, Kauen, Vokalisation und Gewohnheiten); (2) Lernen, Aneignung und Anpassung neuer Verhaltensweisen; und (3) Entwicklung von Gewohnheiten in Abhängigkeit von Verstärkung. Die Basalganglien können sehr effizient agieren, um eine geeignete Aktion in einem bestimmten Kontext auszuwählen (Hikosaka, 2009). Darüber hinaus tragen die Basalganglien auch zu einer Vielzahl von kognitiven Funktionen bei, die das Verhalten steuern. Zu diesen Funktionen gehören Lernen, Gedächtnis, Geschicklichkeit, Planung, Schalten, Sequenzierung, Timing und die Verarbeitung von Belohnungen und anderen Rückmeldungen.
Die Basalganglien sind Teile von Schaltkreisen oder Schleifen, die an der Kette Kortex-Basalganglien-Thalamus-Kortex beteiligt sind; die Basalganglien können funktionell in vier Kategorien eingeteilt werden: (1) Eingangskerne, das Striatum und der STN, die kortikale Inputs empfangen; (2) Ausgangskerne, GPi und SNr, die zum Thalamus und zum Hirnstamm projizieren; (3) Verbindungskerne, GPe, die die Eingangskerne mit den Ausgangskernen verbinden; und (4) modulierende Kerne, SNc, die die Aktivität der Basalganglien modulieren (Abbildung 6).
Abbildung 6. Funktionelle Segregation der direkten Bahnen durch die Basalganglien (modifiziert nach Alexander et al., 1986). An den Schaltkreisen sind motorisch/sensomotorische, assoziativ/kognitive oder limbische Territorien bestimmter Regionen der Großhirnrinde, des Striatums, des Pallidums pars interna, der Substantia nigra pars reticulata und der spezifischen und intralaminären Kerne beteiligt. cdm GPi, kaudaler dorsomedialer Globus pallidus pars interna; cl GPi, kaudolateraler Globus pallidus pars interna; cl SNr, kaudolaterale Substantia nigra pars reticulata; CMl, zentraler medianer Nukleus lateraler Teil; CMm, zentraler medianer Nukleus medialer Teil; ldm GPi, lateraler dorsomedialer Globus pallidus pars interna; MDmc, mediodorsaler thalamischer Nukleus magnozellulärer Teil; MDpc, mediodorsaler Thalamuskern parvocellulärer Teil; MDpl, mediodorsaler Thalamuskern paralaminärer Teil; mdm GPi, medialer dorsomedialer Globus pallidus pars interna; nc, Nukleus; PFa, parafaszikulärer Kern anteriorer Teil; PFc, parafaszikulärer Kern kaudaler Teil; pm MDmc posteromedialer mediodorsaler Thalamuskern magnocellulärer Teil; rd SNr: rostrodorsaler Substantia nigra pars reticulata; rm SNr, rostromediale Substantia nigra pars reticulata; rl GPi, rostrolateraler Globus pallidus pars interna; l VAmc, lateraler ventroanteriorer Thalamuskern magnozellulärer Teil; m VAmc medialer ventroanteriorer Thalamuskern magnozellulärer Teil; VApc, ventroanteriorer thalamischer Nukleus parvocellulärer Teil; vl GPi, ventrolateraler Globus pallidus pars interna; VLm, ventrolateraler thalamischer Nukleus medialer Teil; VLo, ventrolateraler thalamischer Nukleus oraler Teil; vl SNr, ventrolaterale Substantia nigra pars reticulata; VP, ventrales Pallidum.
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Generell erhält das Striatum als Input-Kern exzitatorischen glutamatergen Input aus der Großhirnrinde. Striatale Projektionsneuronen innervieren die Ausgangskerne, GPi/SNr, über zwei verschiedene Bahnen: (1) den direkten Weg (MSN mit GABA, Substanz P und Dynorphin projizieren direkt zum GPi/SNr) und (2) den indirekten Weg (MSN mit GABA und Enkephalin projizieren indirekt und polysynaptisch zum GPi/SNr über den GPe und STN) (Albin, Young, & Penney, 1989; Anderson, 2009; Baev et al, 2002; Kravitz, Tye, & Kreitzer, 2012).
Die Erregung von striatalen Neuronen über den direkten monosynaptischen Weg hat hemmende Effekte auf GPi/SNr-Neuronen. Da die GPi/SNr-Neuronen durch das GABA der MSNs gehemmt werden, schütten sie selbst weniger GABA an ihren thalamischen Terminals aus, so dass die thalamischen Kerne in kortikale Areale projizieren und damit den erregenden Einfluss auf den Kortex erhöhen. Die behavioralen Folgen dieser direkten Kette sind lokomotorische Aktivierung und Bewegungen. Exzitatorische Signale der striatalen Neuronen über den indirekten Weg haben exzitatorische Effekte auf GPi/SNr-Neuronen, da sowohl Striato-GPe- als auch GPe-STN-Projektionen inhibitorisch sind (der Nettoeffekt liegt in einer Enthemmung der GPi/SNr-Neuronen) und STN-GPi/SNr-Projektionen exzitatorisch sind. In der Folge führt eine erhöhte Aktivität der GPi/SNr-Neuronen zu einer erhöhten GABA-Freisetzung in den thalamischen Kernen, was wiederum zu einer Verringerung der thalamokortikalen erregenden Projektionen führt. Am Ende führt dieser Effekt zu einer Reduktion der lokomotorischen Aktivität und Bewegung.
Erregungen aus der Großhirnrinde werden zusätzlich zu den Basalganglien-Schaltkreisen somatotopisch organisiert direkt und mit schneller Leitungsgeschwindigkeit an den STN weitergeleitet. Der STN kann daher auch als Eingangskern der Basalganglien betrachtet werden und bildet eine dritte Bahn, die hyperdirekte Bahn. Hier projizieren die STN-Neurone, die kortikalen Input erhalten, monosynaptisch zum GPi/SNr.
Die Ausgangskerne der Basalganglien, die GABAergen GPi/SNr-Neurone, haben hohe Ruheentladungsraten (40-100 Hz), die unter Ruhebedingungen einer tonischen Hemmung von Neuronen in den Zielregionen der Basalganglien zugrunde liegen. Erhöhte Aktivität der striatalen Afferenzen zu diesen Neuronen führt zu einer Reduktion ihrer Feuerungsrate und damit zu einer verminderten Hemmung (d.h. Disinhibition) ihrer Ziele. Diese Enthemmung wird allgemein als ein Schlüsselfaktor für die Beeinflussung des Verhaltens durch die Basalganglien angesehen. Das Verhaltensergebnis dieser neuronalen Kette ist die lokomotorische Aktivierung/Bewegung.
Die striatale Dopaminausschüttung von SNc-Projektionsneuronen moduliert MSNs im direkten und indirekten Pfad unterschiedlich (zumindest wenn es um das klassische Schaltkreismodell geht; siehe jedoch Calabresi et al. (2014) für eine verfeinerte Ansicht). Dopamin erregt striatale Neuronen durch Dopamin-D1-Rezeptoren im direkten Weg, während es striatale Neuronen im indirekten Weg durch Dopamin-D2-Rezeptoren hemmt. Die Folgen dieser DA-Modulation sind massiv. Die DA-Freisetzung im Striatum führt (1) zur Verstärkung der positiven Rückkopplungsschleife zum Kortex über den direkten Weg und (2) zur Hemmung der negativen Rückkopplung zum Kortex über den indirekten Weg.
Obwohl das Konzept von direktem und indirektem Weg in vielen Aspekten stimmig ist, sprechen neuere Daten gegen zwei komplett getrennte Wege (Calabresi et al., 2014; Kravitz et al., 2012). Es gibt viele zusätzliche intrinsische und extrinsische Verbindungen der verschiedenen Basalganglienkerne (Parent, 1990; Parent & Hazrati, 1993; Schmitt & Eipert, 2012) (Abbildung 4), und es ist leicht anzunehmen, dass zwei solche Paare neuronaler Verbindungsketten die Rolle der Basalganglien bei der Entwicklung koordinierter, zielgerichteter komplexer Verhaltensweisen nicht vollständig erklären können (Redgrave et al., 2010).
Wenngleich sicherlich vereinfacht und aktuell in der Diskussion, können verschiedene Aspekte der lokomotorischen Aktivierung/Bewegungen mit verschiedenen Schleifen oder Schaltkreisen in Verbindung gebracht werden, wie zuerst von Alexander et al. (1986) aufgezeigt. Es gibt eine morphologische und funktionelle Topographie von kortikalen Verbindungen zum Striatum, vom Striatum zum Pallidum/SNr, von diesen Ausgangsstrukturen zum Thalamus und schließlich zurück zum Kortex. Diese multiplen parallelen, getrennten, aber gleichzeitig teilweise überlappenden und funktionell unterschiedlichen Schleifen beziehen also entsprechende kortikale Areale, entsprechende Teile der Basalganglien und entsprechende Thalamuskerne mit ein und kreisen zurück zum Kortex. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die meisten Verhaltensweisen wahrscheinlich das Durchlaufen mehrerer Schleifen als integrativen Prozess erfordern.
Generell werden (1) motorische, (2) okulomotorische, (3) dorsolaterale präfrontale, (4) orbitale und mediale präfrontale und (5) anteriore cinguläre Basalganglien-Schaltkreise oder Schleifen unterschieden (Abbildung 6). Andere fassen die motorische und okulomotorische Schleife als sensomotorische Schleife, die dorsolaterale präfrontale und die orbitale und mediale präfrontale Schleife als assoziative und kognitive Schleife und die anteriore cinguläre Basalganglienschleife als limbische und motivationale Schleife zusammen.
Die motorische Schleife steuert die Bewegungsausführung von Gliedmaßen und Achsenbewegungen, d.h. die prämotorischen Areale, die an verschiedenen Aspekten der motorischen Planung beteiligt sind, und der motorische Kortex, der an der Ausführung dieser Pläne beteiligt ist. Die Schleife geht von den motorischen Kortizes (dem primären motorischen Kortex (M1), dem ergänzenden motorischen Areal (SMA), dem cingulären motorischen Areal, kaudaler Teil (CMAc) und dem kaudalen prämotorischen Kortex (PM)) zu den somatomotorischen Territorien der Basalganglien (kaudoventrales Putamen, ventrolaterale GPe/GPi, und dorsaler STN – jedes Territorium mit somatotopischer Organisation), schließlich zum VL des Thalamus zurück zu den ursprünglichen Kortices (Wiesendanger & Wiesendanger, 1985) (Abbildung 6).
Die okulomotorische Schleife steuert Augenbewegungen. Die Schleife geht vom frontalen Augenfeld und dem ergänzenden Augenfeld, zum zentral-lateralen Teil des Kopfes und des Körpers des Nucleus caudatus, zum ventralen Teil des GPe, zum ventralen Teil des STN, zum dorsolateralen Teil des SNr, schließlich zum VAmc und MDpl zurück zu den Ursprungskortices (Abbildung 6). Andere Projektionen des SNr erreichen den Colliculus superior.
Die dorsolaterale präfrontale Schleife ist an Arbeitsgedächtnis, Verschiebung und strategischer Planung von Verhaltensweisen beteiligt, also an höheren kognitiven Prozessen oder den sogenannten exekutiven Funktionen (Groenewegen & Uylings, 2010; Petrides & Pandya, 1999; Rolls, 2000). Der dorsolaterale präfrontale Kortex projiziert zum Kopf des Nucleus caudatus, der zu den jeweiligen ldm GPi und rl SNr projiziert, die beide zu den parvozellulären Teilen der ventroanterioren und mediodorsalen Kerne projizieren. Diese Kerne senden Efferenzen zum dorsolateralen präfrontalen Kortex (Abbildung 6).
Die orbitale und mediale präfrontale Schleife ist an der Entwicklung von belohnungsbasiertem Verhalten beteiligt/verknüpft und ähnelt teilweise der dorsolateralen präfrontalen Schleife in Bezug auf die zugehörigen Kettenpartner. Beide Schaltkreise wurden daher als verwandt mit Kognition und assoziativem Verhalten zusammengefasst.
Die anteriore cinguläre Schleife ist am limbischen System, an Emotion, Motivation und Drogenabhängigkeit beteiligt (Koob & Nestler, 1997). Ausgehend vom anterioren cingulären Kortex geht es zum ventralen Striatum, zum ventralen Pallidum und rostrolateralen GPi und rostrodorsalen SNr, weiter zum Nucleus mediodorsalis (pm MDmc) (und zum Nucleus habenularis lateralis) und schließlich zurück zum anterioren cingulären Kortex (Abbildung 6).
Erkrankungen, deren Symptome mit Störungen in den Basalganglien zusammenhängen, sind häufig. Insbesondere bei Morbus Parkinson und bei der Huntington-Krankheit – obwohl die motorischen Symptome am offensichtlichsten sind – tragen die Basalganglien zu einer Vielzahl von veränderten kognitiven Funktionen bei. So gehören zu den Symptomen Defizite bei assoziations- und motivationsgesteuerten Aufgaben wie Lernen, Gedächtnis, Geschicklichkeit, Planung, Schalten, Sequenzierung, Timing und Verarbeitung von Belohnungen (Albin et al., 1989; Baev et al., 2002; Marsden, 1984; Nelson & Kreitzer, 2014).