Jennifer Jason Leigh wurde als Jennifer Lee Morrow in Los Angeles, Kalifornien, als Tochter der Schriftstellerin Barbara Turner und des Schauspielers Vic Morrow geboren. Ihr Vater war russisch-jüdischer Abstammung und ihre Mutter war österreichisch-jüdischer Abstammung. Sie ist die Schwester von Carrie Ann Morrow und Halbschwester der Schauspielerin Mina Badie.
Jennifers Eltern ließen sich scheiden, als sie zwei Jahre alt war. Jennifer wirkte in ihrem ersten Film im Alter von neun Jahren mit, in einer nicht-sprechenden Rolle für den Film Death of a Stranger (The Spy Who Never Was (1976)). Mit 14 Jahren besuchte sie die Sommer-Schauspielworkshops von Lee Strasberg und landete eine Rolle in dem Disney-Fernsehfilm The Magical World of Disney: The Young Runaways (1978) und erhielt ihre Screen Actors Guild-Mitgliedschaft in einer Episode der TV-Serie Baretta (1975), als sie 16 war. Jennifer spielte in mehreren Fernsehfilmen mit und brach die Pacific Palisades High School sechs Wochen vor dem Abschluss ab, um eine Hauptrolle in dem Film Eyes of a Stranger (1981) zu bekommen. Ihr erster großer Erfolg kam als weibliche Hauptrolle in Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer war von 2005 bis 2013 mit dem Autor/Regisseur Noah Baumbach verheiratet, die beiden haben einen Sohn.