Rh-Antigene, benannt nach dem Rhesusaffen, bei dem sie zuerst entdeckt wurden, sind ebenfalls Oberflächenantigene, die auf roten Blutkörperchen exprimiert werden. Es gibt mehrere Rh-Antigene (das häufigste wird als D bezeichnet). Erythrozyten, die die Rh-Antigene exprimieren, werden als Rh-positiv bezeichnet. Erythrozyten, die dieses Oberflächenantigen nicht exprimieren, sind Rh-negativ (etwa 15 % der menschlichen Bevölkerung sind Rh-negativ).
Das Rh-System wird wichtig, wenn man die Möglichkeit einer Rh-Inkompatibilität zwischen Mutter und Fötus in Betracht zieht; in einem solchen Fall bedroht der beteiligte Antikörper-vermittelte Zytotoxizitäts-Mechanismus das Wohlergehen des Fötus.
Während der Geburt kommt es oft zu einem Austritt der roten Blutkörperchen des Babys in den Kreislauf der Mutter. Wenn das Baby Rh-positiv ist (es hat das Merkmal vom Vater geerbt) und die Mutter Rh-negativ ist, führen diese roten Blutkörperchen dazu, dass die Mutter Antikörper gegen das Rh-Antigen herstellt. Die Antikörper (IgG-Klasse) verursachen bei diesem Erstgeborenen keine Probleme, können aber die Plazenta passieren und die roten Zellen eines nachfolgenden Rh+ Fötus angreifen. Die roten Zellen werden zerstört, was zu Anämie und Gelbsucht führt. Die Krankheit – Erythroblastosis fetalis oder hämolytische Erkrankung des Neugeborenen – kann zum Tod des Fötus führen.