Ich wurde Wissenschaftsjournalist, um 1980, weil ich nicht glaubte, dass Fliegen mit Beinen, die aus ihren Köpfen wachsen – meine Doktorarbeit – viel mit menschlicher Gesundheit oder Biologie zu tun haben. Als ich also in der Mai-Ausgabe des American Journal of Human Genetics ganz unten im Inhaltsverzeichnis die Worte „A Human Homeotic Transformation“ entdeckte, war ich so gefesselt wie ein normaler Mensch, der eine Ausgabe von People mit einem Prominenten auf dem Cover bekommt.
Von homöotischen Mutationen und Akte X
Eine homöotische Mutation vermischt Körperteile, so dass einer Fliege ein Bein am Kopf, Antennen am Mund oder ein doppelter Satz Flügel wächst. Die Bestimmung der Körperteile beginnt im frühen Embryo, wenn die Zellen zwar gleich aussehen, aber bereits vorbestimmt sind, dank der Gradienten von „morphogenen“ Proteinen, die eine bestimmte Region darauf programmieren, bestimmte Strukturen auszubilden. Bringt man die Botschaften durcheinander, wird aus einem Bein eine Antenne – oder, wie in dem AJHG-Artikel, entwickelt ein Kind zwei Oberkiefer, statt eines Ober- und eines Unterkiefers.
Ich kannte die homöotischen Mutanten von Drosophila melanogaster einst sehr gut, da ich ihre Gene archaisch kartiert hatte. Kurz nachdem ich das Labor von Thom Kaufman an der Indiana University verlassen hatte (wo ich neben meiner Doktorarbeit auch einen Liebesroman über die Fruchtfliege geschrieben hatte), waren Matt Scott und seine Kommilitonin Amy Weiner der Homeobox auf der Spur, einer 180-Basen-Sequenz, die für ein Proteinteil kodiert, das andere Proteine bindet, die wiederum andere Gene anschalten – und so einen Embryo Abschnitt für Abschnitt zusammenbauen.
Nach kurzer Zeit tauchten Homeoboxen in allen möglichen Genomen auf und beeinflussten die Positionen von Blütenblättern, Beinen und Larvensegmenten, wobei die Gene auf mysteriöse Weise auf ihren Chromosomen in genau der Reihenfolge angeordnet waren, in der sie in der Entwicklung eingesetzt werden. Homöotische Mutanten spielten sogar die Hauptrolle in einer Folge von Akte X.
Homöotische Mutationen verursachen einige menschliche Krankheiten. Bei Lymphomen nehmen die weißen Blutkörperchen einen Umweg über die falsche Linie, und beim DiGeorge-Syndrom ähneln die fehlenden Thymusdrüsen und Nebenschilddrüsen sowie abnorme Ohren, Nase, Mund und Rachen den Anomalien der Antennapedia, der Fliege mit den Beinen auf dem Kopf, auf dem Foto. Zusätzliche und verschmolzene Finger und verschiedene knöcherne Veränderungen sind ebenfalls auf homöotische Mutationen zurückzuführen.
Allerdings erschien mir kein menschlicher Homöopath so überzeugend wie eine doppelflügelige Fliege – bis ich Fotos von den winzigen Gesichtern der Kinder mit oberen Unterkiefern sah.
Zwei Oberkiefer
Die Entdeckung der homöotischen Mutationen, die einen Unterkiefer (Mandibula) in einen Oberkiefer (Maxilla) verwandeln, begann mit einem scharfsinnigen Kinderarzt. Michael L. Cunningham, MD, PhD, Direktor des Seattle Children’s Craniofacial Center, der auch eine Ausbildung in Anatomie und Embryologie hat, untersuchte den Kiefer eines kleinen Mädchens mit dem, was als auriculocondyläres Syndrom oder ACS bekannt werden sollte.
Der Zustand, der ursprünglich 1978 beschrieben wurde und auch als „Question Mark Ears“-Syndrom bezeichnet wird, kann die Ohren in die Form besagter Satzzeichen verdrehen und stört die Entwicklung von Kiefergelenk und Unterkiefer. Der Kopf und der Mund sind so klein, dass die Kinder operiert werden müssen, um normal atmen und essen zu können. ACS ist eine seltene Krankheit: weniger als 1 von 50.000 Neugeborenen hat sie.
Dr. Cunningham bemerkte bei der Untersuchung des Mädchens 1998, dass der Unterkiefer ungewöhnliche knöcherne Bereiche hatte, die mit den Wangenknochen verschmolzen. „Als wir sahen, dass ihr Unterkiefer dies tat, kamen wir auf die Idee, dass ihr Unterkiefer wie ein Oberkiefer geformt war. Und die Tatsache, dass ihre Mutter ebenfalls betroffen war, brachte mich auf die Idee, dass wir eine neuartige Erkrankung gefunden hatten“, sagte er.
Im Laufe der Jahre, als Dr. Cunninghams Team das kleine Mädchen betreute, bemerkte er, dass sich im Inneren ihres Mundes auf beiden Seiten ihres Unterkiefers fleischiges Gewebe bildete, das wie die Hälften eines duplizierten weichen Gaumens mit einem Gaumenzäpfchen auf jeder Seite aussah – und genau das waren sie auch, nur an der falschen Stelle. „Es war offensichtlich, dass ihr Unterkiefer wie ein Oberkiefer und ein Zygoma (Wangenknochen) geformt war“, erinnert er sich.
Whole Exome Sequencing
Die Suche nach einer ursächlichen Mutation begann, wie solche Suchen es oft tun, mit einem Tiermodell – der Dlx5/Dlx6 Maus. Mutationen in diesem Hox-Gen führen bei Mäusen zu einem kleinen, missgebildeten Kiefer, bei Menschen zu einer „Split-Hand/Foot-Missbildung“ und bei Fliegen zu Beinen und Fühlern, die dort auftauchen, wo sie nicht hingehören, oder dort fehlen, wo sie hingehören.
Aber als Cunninghams Gruppe und Mitarbeiter Dlx5/Dlx6 sowie ein nachgeschaltetes Gen namens Endothelin bei dem Patienten und einigen anderen sequenzierten, wiesen die Gene keine Mutationen auf. Irgendetwas anderes verursachte den seltsam verdoppelten/defizienten Kiefer von ACS.
Der nächste Schritt: die Sequenzierung des gesamten Exoms, dank der Zusammenarbeit mit Mark J. Rieder, PhD, von der Abteilung für Genomwissenschaften an der University of Washington und Mitarbeitern aus Frankreich, Australien, San Francisco und Tucson. Sie verglichen die proteinkodierenden Teile der Genome von Kind-Eltern-Trios aus fünf Familien und zogen einige zusätzliche Stammbäume hinzu, die andere Forscher zur Verfügung gestellt hatten.
Die Ergebnisse waren in mehrfacher Hinsicht bemerkenswert.
Erstens entdeckten die Forscher „zwei unterschiedliche genetische Ursachen für ein einziges menschliches Fehlbildungssyndrom…in demselben Signalweg….in einem einzigen Experiment“, sagte Cunningham und bezog sich dabei auf Gene namens PLCB4 und GNAI3. Beide beeinflussen den Endothelin-Signalweg, aber auf unterschiedlichen Wegen: PLCB4-Mutationen inaktivieren die Stimulation, während GNAI3-Mutationen ein hemmendes Signal verstärken. Die Hinweise kamen von Zebrafischen mit ähnlichen Kiefern und einer PLCB4-Mutation. Für die GNAI3-Mutation gab es jedoch kein bekanntes tierisches Gegenstück. (Die Forscher wissen noch nicht genau, wie die Mutationen ACS verursachen.)
Das zweite unerwartete Ergebnis war, dass alle Mutationen in beiden Genen Aminosäuren betreffen, die in allen Wirbeltieren, Fliegen und sogar Pilzen identisch sind, was darauf hindeutet, dass die Gene für mehrzelliges Leben essentiell sind.
Drittens befinden sich die Mutationen nicht in den Hox-Genen, sondern in deren Kontrollen.
Das größere Bild
Die Entdeckung von zwei Genen, die hinter ACS stecken, wird sicherlich bei der Diagnose dieses Syndroms und verwandter Syndrome helfen. Aber die Implikationen sind umfassender, und zwar in vierfacher Hinsicht.
#1 EVOLUTION Wenn Mutationen die Entwicklung in so unterschiedlichen Spezies wie Mensch und Fliege auf ähnliche Weise entgleisen lassen, ist die Abstammung von einem gemeinsamen Vorfahren eine viel logischere Erklärung als wiederholte identische genetische Veränderungen oder die Tatsache, dass sie von einem Schöpfer niedergeschlagen wurden.
#2 WHOLE EXOME SEQUENCING Die Veralterung droht. „Die Exom-Sequenzierung ist so leistungsfähig, dass die Mutationen bald nicht mehr das sein werden, wonach wir suchen. Mutationen werden einfach zu finden sein, sogar langweilig. Es ist die Biologie, die knifflig sein wird: Proteinfunktion, Regulation der Expression, Epigenetik und Entwicklungsbiologie…..das sind die Bereiche, in denen wir mehr und mehr Zeit verbringen werden“, sagt Cunningham.
#3 MEINE KARRIEREWAHL Mit der eleganten Arbeit über den Doppelkiefer, bei der ein Oberkiefer aus zwei Perspektiven betrachtet wird, wurde mir klar, dass die homöotischen Mutationen eine Metapher für meine Karriere sind – mein Wissen über Genetik zu nutzen, um Forschungsergebnisse zu kommunizieren, anstatt Moleküle und Mechanismen zu untersuchen.
#4 MODELLORGANISMEN Die Entdeckung der Mutationen hinter ACS beleuchtet den Wert der Forschung an Modellorganismen. Ich werde Nachrichten für das kommende 2012 Model Organisms to Human Biology – Cancer Genetics Meeting in Washington, D.C. vom 17. bis 20. Juni schreiben. Ich hoffe, dass ich Gastbeiträge aus der Welt der Würmer, Zebrafische, Frösche und Mäuse – und natürlich der edlen Fruchtfliege – schreiben werde.