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One-Time Exposure

Pulmonale sensorische Effekte Eine Abnahme der Atemfrequenz gilt als charakteristische Reaktion auf eine Reizung der oberen Atemwege bei Versuchstieren und wurde bei Versuchstieren beobachtet, die HCl ausgesetzt waren. Andere Hinweise auf sensorische Wirkungen wurden für HCl-exponierte Versuchstiere nicht berichtet.

Swiss-Webster-Mäuse (vier pro Gruppe), die HCl bei 40, 99, 245, 440 oder 943 ppm für 10 min ausgesetzt waren, zeigten bei allen Konzentrationen eine dosisabhängige Abnahme der Atemfrequenz (Barrow et al. 1977). Bei 99 ppm und darüber begann die Reaktion innerhalb der ersten Minute der Exposition und erreichte innerhalb von 5-7 Minuten ein Plateau. Bei 40 ppm wurde die Abnahme der Atmung während der zweiten Minute der Exposition beobachtet, die Reduzierung der Atemfrequenz war minimal und die Rückkehr zum Ausgangswert erfolgte schnell. Bei 245 ppm und darüber war die Rückkehr zum Ausgangswert langsam. Der RD50-Wert (Konzentration, die die Atemfrequenz um 50 % verringert) für HCl wurde für eine 10-minütige Exposition auf 309 ppm berechnet.

Ein RD50-Wert von 560 ppm wurde für Sprague-Dawley-Ratten (drei pro Gruppe) berechnet, die 30 Minuten lang HCl mit 200-1.538 ppm ausgesetzt waren (Hartzell et al. 1985a). Die HCl-Konzentration, die berechnet wurde, um eine 50%ige Abnahme des Atemminutenvolumens zu verursachen, betrug 605 ppm. Die RD50-Werte deuten darauf hin, dass die Maus (10-min RD50 bei 309 ppm) empfindlicher als die Ratte (30-min RD50 von 560 ppm) auf HCl-induzierte sensorische Irritationen reagiert.

Auch Meerschweinchen scheinen weniger empfindlich als Mäuse auf HCl zu reagieren. Als Gruppen von vier Meerschweinchen 30 Minuten lang mit HCl bei 320, 680, 1.040 oder 1.380 ppm exponiert wurden, dauerte es bei 320 ppm 6 Minuten, bis Anzeichen einer sensorischen Reizung (reduzierte Atemfrequenz) auftraten (Burleigh-Flayer et al. 1985). Die sensorische Irritation bei den höheren Konzentrationen trat sofort auf. Die mittlere Expositionszeit, um von einer sensorischen Reizung zu einer Atemwegsreizung überzugehen, betrug etwa weitere 13 Minuten.

Malek und Alarie (1989) setzten Meerschweinchen HCl bei 107, 140, 162 und 586 ppm für bis zu 30 Minuten aus, während sie auf einem Laufband trainierten. Diejenigen, die 140 ppm oder mehr ausgesetzt waren, zeigten eine leichte bis schwere Reizung (Husten und Keuchen).

Im Gegensatz zu Mäusen und Meerschweinchen erhöhten Paviane die Atemfrequenz bei Exposition mit HCl (Kaplan 1987). Gruppen von drei anästhesierten (Ketamin) juvenilen Pavianen, die mit 5.000 oder 10.000 ppm HCl exponiert wurden, hielten zunächst für 10-20 Sekunden den Atem an und erhöhten dann rasch ihre Atemfrequenz. Tiere, die bei 500 ppm exponiert wurden, erhöhten ebenfalls ihre Atemfrequenz, jedoch mit einer leichten Verzögerung von 1-2 min, wonach schnell ein Plateau erreicht wurde (ca. 1 min).

Die Reihenfolge der am meisten bis am wenigsten empfindlichen Spezies gegenüber der HCl-Inhalation war die Maus, das Meerschweinchen, die Ratte und der Pavian.

Auswirkungen auf die Atmungsfunktion und Morphologie Lucia et al. (1977) exponierten Swiss-Webster-Mäuse 10 min lang mit HCl-Konzentrationen zwischen 17 und 7.279 ppm. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Nasengänge auf Anzeichen einer histologischen Schädigung untersucht. Kleine oberflächliche Geschwüre wurden im Epithel der Atemwege von Mäusen beobachtet, die bei 17 ppm exponiert wurden. Bei 493 ppm war das Plattenepithel der äußeren Nasengänge stark geschädigt. Bei 723 ppm waren mehr als zwei Drittel des Epithels zerstört, und bei 1.973 ppm war die gesamte Schleimhaut zerstört.

Barrow et al. (1979) setzten Swiss-Webster-Mäuse ebenfalls 10 min lang HCl in Konzentrationen von 20 bis 20.000 ppm aus und fanden Ulzerationen des Nasenepithels bei Konzentrationen von 120 ppm und höher.

Stavert et al. (1991) untersuchten die Auswirkungen von HCl in einer Konzentration von 1.300 ppm (30 min) auf Ratten, die durch die Nase oder durch den Mund über einen Endotrachealtubus atmeten. Die Nasenatmer entwickelten schwere nekrotisierende Rhinitis, und einige Tiere hatten Läsionen in der proximalen Trachea. Bei den mundatmenden Ratten gab es keine nasalen Läsionen, aber entzündliche Veränderungen in der Luftröhre und der Lunge.

Kolesar et al. (1993) setzten Ratten HCl in einer Konzentration von entweder 1.500 oder 3.000 ppm für 1 Stunde nur über die Nase aus. Die Ratten wurden 24 h, 48 h, 7 d oder 24 d nach der Exposition geopfert und auf Organgewichtsveränderungen sowie auf grobe pathologische und histopathologische Veränderungen untersucht. HCl führte bei beiden Konzentrationen zu einer Schädigung des Oberflächenepithels und des darunter liegenden Gewebes. Am 14. Tag war die Schleimhaut wiederhergestellt, aber Narbengewebe war bei den Tieren vorhanden, die bei beiden Konzentrationen exponiert wurden.

In einer anderen Studie wurden Gruppen von vier bis acht Meerschweinchen 30 Minuten lang mit HCl bei 320, 680, 1.040 oder 1.380 ppm exponiert (Burleigh-Flayer et al. 1985). Eine Abnahme der Atemfrequenz und eine verlängerte Exspirationsphase wurden als Zeichen einer sensorischen Reizung interpretiert; ein anfänglicher Anstieg der Atemfrequenz, gefolgt von einer Abnahme aufgrund einer Pause nach jeder Exspiration, wurde als Zeichen einer Atemwegsreizung interpretiert. Zwei von acht Tieren starben während der Exposition bei 1.380 ppm. Ein Tier in der 1.380-ppm-Expositionsgruppe und zwei von acht in der 1.040-ppm-Expositionsgruppe starben nach der Exposition. Nach der Exposition wurde die Lungenfunktion in verschiedenen Intervallen bis zu 15 Tagen untersucht, indem die Tiere Raumluft ausgesetzt wurden, gefolgt von einer Exposition mit 10 % CO2. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Tidalvolumina sowohl während der Exposition mit Raumluft als auch während der CO2-Challenge durch HCl nicht beeinflusst wurden. Allerdings wurden in den beiden Gruppen mit der höchsten Exposition, die entweder Raumluft oder 10 % CO2 ausgesetzt waren, deutliche Abnahmen der Atemfrequenz im Vergleich zu den Grundwerten vor der Exposition beobachtet. Diese Veränderungen blieben während des 15-tägigen Beobachtungszeitraums bestehen. Es traten in keiner Expositionsgruppe Veränderungen des Lungengewichts im Verhältnis zum Körpergewicht auf. Die histopathologische Untersuchung der Lungen der Gruppe, die mit HCl bei 1.040 ppm exponiert wurde, zeigte entzündliche Veränderungen, einschließlich Alveolitis mit Stauung und Blutungen 2 Tage nach der Exposition und Entzündung, Hyperplasie und leichte Bronchitis 15 Tage nach der Exposition. Keine anderen Gruppen wurden untersucht.

Gruppen von drei männlichen Pavianen wurden unter Ketamin-Narkose 15 Minuten lang Zielkonzentrationen von HCl bei 500, 5.000 oder 10.000 ppm ausgesetzt (Kaplan et al. 1988). Die Analysedaten zeigten, dass die tatsächlichen Expositionen in allen Experimenten innerhalb von 20 % der Zielkonzentrationen lagen, mit Ausnahme eines Experiments, in dem die Differenz etwa 30 % betrug. Die Atemfrequenz während der Exposition erhöhte sich dosisabhängig von der Ausgangskonzentration: ca. 30% bei 500 ppm, 50% bei 5.000 ppm und 100% bei 10.000 ppm. Die Tidalvolumina wurden durch die HCl-Exposition nicht beeinflusst. Der PaO 2 (arterielles Blutgas) verringerte sich innerhalb der 15-minütigen Exposition um ca. 40 % bei den beiden höchsten Konzentrationen, jedoch nicht bei der niedrigsten. Er blieb mindestens 10 Minuten nach der Exposition niedriger, bevor er zum Zeitpunkt der nächsten Analyse an Tag 3 wieder die Grundwerte erreichte. Lungenfunktionstests, die 3 Tage und 3 Monate nach der Exposition durchgeführt wurden, zeigten keine Veränderungen im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die Reaktionen der Tiere, die an Tag 3 mit 10 % CO2 belastet wurden, unterschieden sich nicht von denen, die vor der HCl-Exposition belastet wurden. Allerdings schien die Atemfrequenz nach einer CO2-Belastung 3 Monate nach der HCl-Exposition in den Gruppen mit 5.000 und 10.000 ppm zu steigen, nicht aber in der Gruppe mit 500 ppm.

Kampfunfähigkeit und Letalität Crane et al. (1985) untersuchten das kampfunfähige Potential von HCl-Gas (2.000-100.000 ppm) bei Sprague-Dawley-Ratten, während sich die Ratten in einem zylindrischen Käfig befanden, der sich mit 6 Umdrehungen pro Minute (rpm) drehte. Die Zeit bis zur Handlungsunfähigkeit betrug 3 h bei 2.000 ppm und 5,5 min bei 94.000 ppm. Regressionsgleichungen wurden mit Hilfe einer nichtlinearen Methode der kleinsten Quadrate an zwei Toxizitätsendpunkte (Zeit bis zur Handlungsunfähigkeit und Zeit bis zum Tod) angepasst. Das Modell zeigte, dass 300 ppm ein Schwellenwert für eine unendlich lange Exposition war, und 3 min war die kürzeste Zeit bis zum Tod bei einer unendlichen Expositionskonzentration. Die Nekropsie-Untersuchung zeigte eine fast vollständige Zerstörung der Nasen und des Rachens und wenig Schaden unterhalb der Luftröhre bei den arbeitsunfähigen Ratten. Die Reaktionsgleichungen für Handlungsunfähigkeit und Letalität sind unten dargestellt:

ti = 3 + 336/(HCl -0,3) für Handlungsunfähigkeit;

td = 3 + 411/(HCl -0,4) für Letalität.

Gruppen von zwei bis vier Meerschweinchen, die auf Bewegung konditioniert wurden, erhielten eine Ganzkörperexposition, während sie in Luft liefen, die HCl mit 107, 140, 162 oder 586 ppm enthielt (Malek und Alarie 1989). Die Exposition dauerte 30 Minuten oder bis die Meerschweinchen bewegungsunfähig waren (d.h. sie konnten nicht mehr laufen und setzten das Laufen nicht fort). Tiere, die bei 107 ppm HCl exponiert wurden, beendeten das 30-minütige Laufprotokoll; die anderen Gruppen waren nach durchschnittlich 16 Minuten (140 ppm), 1,3 Minuten (162 ppm) und 0,6 Minuten (586 ppm) bewegungsunfähig. Die Gruppe mit niedriger Exposition zeigte Anzeichen einer leichten Reizung, die anderen Gruppen zeigten Anzeichen einer schweren Reizung sowie Husten und Keuchen vor der Handlungsunfähigkeit. Die Atemfrequenz war bei den arbeitsunfähigen Tieren um durchschnittlich 80 % gegenüber den Ausgangswerten im Ruhezustand verringert. Alle Tiere in der Gruppe mit der höchsten Exposition starben innerhalb von durchschnittlich 3 Minuten nach Beginn der Exposition. In keiner anderen Gruppe traten Todesfälle auf, obwohl die Tiere möglicherweise nur kurz nach der Exposition beobachtet wurden und etwaige verzögerte Effekte nicht erkannt worden wären. Grobe pathologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf verstopfte Nasenlöcher, hyperinflationierte Lungen oder externe Lungenblutungen. Histopathologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. In Ermangelung pathologischer Veränderungen schlossen die Autoren, dass die Todesfälle möglicherweise auf verstärkte Atemschutzreflexe aufgrund von Bewegung zurückzuführen sind, was zu einer erhöhten Toxizität von HCl im Vergleich zu sitzender Exposition führte.

Gruppen von 10 ICR-abgeleiteten CF-1-Mäusen und 10 Sprague-Dawley-abgeleiteten CFE-Ratten wurden entweder HCl-Gas oder Aerosol für 5 oder 30 Minuten ausgesetzt, um die Toxizität jeder Form der Verbindung zu vergleichen (Darmer et al. 1974). Die Analyse der Aerosole zeigte, dass keine Tröpfchen größer als 5 µm im Durchmesser waren. Die Tiere wurden nach der Exposition für 7 Tage beobachtet. Die grobe pathologische Untersuchung von Tieren, die während der Exposition verstarben, ergab mäßige bis schwere Veränderungen der Lunge und des oberen Respirationstraktes. Tiere, die 7 Tage nach der Exposition überlebten, zeigten pulmonale Effekte, einschließlich Anzeichen einer alveolären Schädigung. Nicht näher bezeichnete histopathologische Veränderungen wurden ebenfalls beobachtet. Die LC50-Werte für die Exposition gegenüber HCl als Aerosol oder als Gas waren ähnlich (Tabelle D-2). Bei Mäusen betrug der Durchschnitt der beiden LC50-Werte bei 5 min 12.500 ppm und bei 30 min 2.400 ppm. Bei Ratten lag der Durchschnitt der beiden LC50-Werte bei 5 min bei 36.000 ppm und bei 30 min bei 5.200 ppm. Somit deuten auch die Daten von Darmer et al. (1974) darauf hin, dass Mäuse empfindlicher als Ratten auf HCl durch Inhalation reagieren.

Klinische Anzeichen waren brüchiges und verfärbtes Haar, Atemstörungen1974). Die maximale Mortalität trat innerhalb von 24 Stunden auf, aber verzögerte Todesfälle wurden 3-4 Tage später beobachtet. Exponierte Tiere wiesen Lungenödeme unterschiedlichen Schweregrades auf, und bei tödlichen Konzentrationen wurden Lungenblutungen beobachtet. Weitere Angaben wurden nicht gemacht.

Anderson und Alarie (1980) berichteten über einen LC50-Wert (30-minütige Exposition, 3-stündige Beobachtung) von 10.137 ppm bei normalen Mäusen und 1.095 ppm bei Mäusen mit Luftröhrenkanälen.

Wohlslagel et al. (1976) bestimmten LC50-Werte (1-stündige Exposition, 14-tägige Beobachtung) für CF-1-Mäuse (1.108 ppm) und CFE-Ratten (3.124 ppm). Die gleichzeitige Exposition mit Aluminiumoxid veränderte die LC50-Werte nicht, und die gleichzeitige Exposition mit Fluorwasserstoff (HF) führte nur zu additiven Effekten. Bei der Nekropsie sterbender Tiere wurden Lungenstauungen und Darmblutungen bei Ratten und Mäusen sowie Thymusblutungen bei Ratten festgestellt.

Kirsch und Drabke (1982) berichteten über einen 30-min-LC50-Wert von etwa 2.500 ppm für Meerschweinchen. Von HCl betroffene Meerschweinchen hatten eine hohe Atemfrequenz, husteten, keuchten, hatten einen schaumigen Nasenausfluss, putzten sich häufig und bewegten sich langsam.

Kaninchen und Meerschweinchen, die HCl bei 4.291 ppm für 30 min oder 670 ppm für 6 h ausgesetzt waren, starben (Machle et al. 1942). Eine Exposition von Kaninchen und Meerschweinchen bei 3.687 ppm für 5 min war die höchste Konzentration, die keine Todesfälle verursachte. Die längste Exposition von Kaninchen und Meerschweinchen, die zu keinen Todesfällen führte, war 6 Stunden pro Tag für 5 Tage bei 67 ppm.

Hartzell et al. (1985b) ermittelten die 5-, 10-, 15-, 22,5-, 30- und 60-minütigen LC50-Werte für HCl-Gas bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zu 15.900, 8.370, 6.920, 5.920, 3.715 bzw. 2.810 ppm. Die L(CT)50-Werte (das Produkt aus Konzentration und Zeit, das zum Tod von 50 % der Versuchstiere führt) für HCl (Tabelle D-3) variieren von ca. 80.000 ppm-min (5-minütige Exposition bei ca. 16.000 ppm) bis ca. 170.000 ppm-min (60-minütige Exposition bei ca. 2.800 ppm).

MacEwen und Vernot (1974) kombinierten die Daten von Darmer et al. (1974) mit ihren eigenen 60-min-LC50-HCl-Dampf-Daten und berechneten L(CT)50-Werte für Ratten und Mäuse (Tabelle D-4). Sie kamen zu dem Schluss, dass das Habersche Gesetz für diese Expositionszeiten auf HCl anwendbar zu sein scheint.

Augeneffekte Mäuse, die 10 min lang HCl-Dampf ausgesetzt waren, wurden auf okulare Effekte untersucht (GEOMET Technologies 1981). Signifikante entzündliche Zellinfiltrationen wurden bei 490 ppm in den palpebralen und okulären Bindehäuten beobachtet. Hornhautnekrosen und entzündliche Zellinfiltrate in den Augenlidern wurden bei 1.074 ppm beobachtet. Umfangreiche Schäden am Auge und an den Augenlidern wurden bei einer Konzentration von 1.946 ppm und mehr beobachtet.

Swiss-Webster-Mäuse wurden 10 min lang HCl mit 20-20.000 ppm ausgesetzt (Barrow et al. 1979). Augenschäden, die durch polymorphkernige Leukozyteninfiltration der Bindehaut angezeigt wurden, wurden bei Tieren, die HCl bei 480 ppm ausgesetzt waren, beobachtet, Hornhautnekrosen wurden bei 700 ppm beobachtet und schwere Schäden an den Augäpfeln wurden bei 3.000 ppm beobachtet.

Hornhauttrübungen wurden bei allen fünf Meerschweinchen, die HCl bei 1.380 ppm ausgesetzt waren, bei vier von sechs Meerschweinchen, die bei 1.040 ppm ausgesetzt waren, und bei einem von vier Meerschweinchen, die bei 680 ppm ausgesetzt waren, beobachtet (Burleigh-Flayer et al. 1985). Hornhauttrübungen wurden bei Meerschweinchen, die bei 320 ppm exponiert wurden, nicht beobachtet.

Augenschäden scheinen bei ähnlichen HCl-Konzentrationen bei Mäusen und Meerschweinchen aufzutreten. Der No-Effect-Level für Augenschäden scheint bei 400-500 ppm zu liegen.

Neurobehaviorale Effekte Einzelne Paviane wurden HCl bei 190, 810, 890, 2.780, 11.400, 16.570 oder 17.290 ppm für 5 min ausgesetzt (Kaplan 1987). Die Tiere waren auf einen relativ einfachen Fluchtleistungstest konditioniert worden, der die menschliche Fluchtleistung simulieren sollte und der nach der 5-minütigen Exposition begonnen wurde. Nach der Exposition kam es zu einem Anstieg der Anzahl der Fluchtversuche im Vergleich zu derjenigen vor der Exposition, was auf eine irritative Reaktion der Tiere hinweist. Die Fluchtversuche nahmen bei 190 ppm zu. Weitere Anzeichen für eine Reizung waren Husten und Schaum vor dem Mund bei 810 ppm, die sich bei höheren Konzentrationen zu starkem Speichelfluss, Blinzeln und Reiben der Augen sowie Kopfschütteln entwickelten. Die Tiere, die bei 16.570 und 17.290 ppm exponiert waren, zeigten schwere Dyspnoe, die nach der Exposition anhielt, gefolgt vom Tod mehrere Wochen später durch bakterielle Infektionen. Die histopathologische Untersuchung dieser Tiere zeigte eine Lungenentzündung, ein Lungenödem und eine Tracheitis mit Epithel-Erosion.

Kaplan et al. (1984) benutzten einen operanten Test (Shuttle Box), um die Fluchtleistung bei Ratten zu bewerten, die mit HCl exponiert wurden. Die Ratten wurden für 5 min bei Konzentrationen zwischen 11.800 und 87.660 ppm exponiert. Bei Konzentrationen bis zu 76.730 ppm, aber nicht bei 87.660 ppm, waren die Ratten in der Lage zu entkommen. Ratten, die bei 11.800 und 14.410 ppm exponiert wurden, starben nicht, aber diejenigen, die bei 15.250 ppm und höher exponiert wurden, starben nach der Exposition und die Ratte, die bei der höchsten Konzentration exponiert wurde, starb während der Exposition.