Definition/Einführung
Die Bioverfügbarkeit bezieht sich auf das Ausmaß, in dem eine Substanz oder ein Arzneimittel vollständig für die vorgesehenen biologischen Ziele verfügbar wird. Genauer gesagt ist die Bioverfügbarkeit ein Maß für die Rate und den Anteil der Anfangsdosis eines Arzneimittels, der erfolgreich entweder den Wirkort oder den Bereich der Körperflüssigkeit erreicht, von dem aus die beabsichtigten Ziele des Arzneimittels ungehinderten Zugang haben. Für die meisten Zwecke wird die Bioverfügbarkeit als der Anteil der aktiven Form eines Arzneimittels definiert, der den systemischen Kreislauf unverändert erreicht. Diese Definition geht davon aus, dass 100 % des aktiven Wirkstoffs, der in den systemischen Kreislauf gelangt, den Zielort erfolgreich erreicht. Es sollte jedoch beachtet werden, dass diese Definition nicht für Medikamente gilt, die für ihre Funktion keinen Zugang zum systemischen Kreislauf benötigen (z. B. bestimmte topische Medikamente). Die Bioverfügbarkeit dieser Medikamente wird durch verschiedene Parameter gemessen, die an anderer Stelle diskutiert werden.
Die Bioverfügbarkeit ist ein integraler Bestandteil des Pharmakokinetik-Paradigmas. Pharmakokinetik ist die Untersuchung der Bewegung von Arzneimitteln durch den Körper und wird oft durch das Akronym ABCD dargestellt, das für Verabreichung, Bioverfügbarkeit, Clearance und Verteilung steht. Die Verabreichung bezieht sich auf den Weg und die Dosierung eines Medikaments. Clearance ist die aktive Form eines Medikaments, die aus dem systemischen Kreislauf entfernt wird. Die Verteilung misst, wie weit ein Wirkstoff in die flüssigen Kompartimente des Körpers gelangen kann; diese Definition geht davon aus, dass die Verteilung der Absorption folgt, wenn der Wirkstoff oral eingenommen wird.
Der Verabreichungsweg (ROA) und die Dosis eines Wirkstoffs haben einen erheblichen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Die Dosis eines Arzneimittels ist indirekt proportional zu seiner Bioverfügbarkeit (Gleichung 5). Für einen Wirkstoff mit relativ geringer Bioverfügbarkeit ist eine größere Dosis erforderlich, um die minimale effektive Konzentrationsschwelle zu überschreiten. Die verschiedenen Verabreichungswege beinhalten jeweils eine einzigartige Fähigkeit, eine bestimmte Plasmakonzentration des Arzneimittels für eine bestimmte Zeitspanne zu ermöglichen. In vielen Fällen erfordert die Änderung des Verabreichungsweges eine Änderung der Dosierung. Beispielsweise muss ein oral verabreichtes Medikament das gastrointestinale (GI) System passieren, wodurch es der intestinalen Absorption und dem hepatischen First-Pass-Metabolismus unterliegt. Im Gegensatz dazu wird bei einem intravenös verabreichten Medikament (IV-Medikament) davon ausgegangen, dass es sofort in den systemischen Kreislauf gelangt. Es erfordert keine Berücksichtigung der Absorption oder des First-Pass-Metabolismus, um eine angemessene Dosierung zu bestimmen.
Die Medikamenten-Clearance kann als die metabolischen und exkretorischen Faktoren betrachtet werden, die die Geschwindigkeit und das Ausmaß beeinflussen, mit dem ein aktives Medikament den systemischen Kreislauf verlässt. Die Clearance wird durch die Medikamenteneliminationsrate geteilt durch die Plasmakonzentration des Medikaments gemessen. Die Medikamenteneliminationsrate wird klassischerweise in ein binäres System eingeteilt. Ein Medikament wird entweder nach einer Kinetik erster Ordnung oder nach einer Kinetik nullter Ordnung eliminiert. Bei der Kinetik nullter Ordnung wird eine konstante Menge eines Medikaments über die Zeit eliminiert, unabhängig von der Plasmakonzentration. Die Kinetik nullter Ordnung impliziert jedoch, dass Absorption und Elimination gesättigt werden können, was möglicherweise zu Toxizität führt. Bei der Kinetik erster Ordnung wird ein konstanter Anteil des Wirkstoffs über einen bestimmten Zeitraum durch die intrinsische Halbwertszeit des Wirkstoffs eliminiert. Außerdem ist die Medikamentenelimination erster Ordnung exponentiell proportional zur Plasmakonzentration (im Gegensatz zur Kinetik nullter Ordnung). Dies bedeutet, dass die Medikamentenelimination exponentiell höher ist, wenn eine höhere Plasmakonzentration des Medikaments vorliegt. Daher sollten die Anbieter einschätzen, welcher Eliminationskategorie die von ihnen verschriebenen Medikamente folgen, da dies die Medikamenten-Clearance und Bioverfügbarkeit beeinflusst. Bei Medikamenten, die einer Kinetik erster Ordnung folgen, kann es zu einer Akkumulation kommen, wenn die Dosis zu häufig verabreicht wird. Dies könnte zu unbeabsichtigten supratherapeutischen Folgen und Nebenwirkungen führen. Bioverfügbarkeit und Clearance können zusammen verwendet werden, um die Steady-State-Konzentration eines Arzneimittels zu bestimmen. Die Steady-State-Konzentration ist das Zeitfenster, in dem die Konzentration eines Arzneimittels im Plasma konstant ist. Dies ist der Fall, wenn die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament den systemischen Kreislauf erreicht, gleich der Geschwindigkeit ist, mit der ein Medikament aus dem systemischen Kreislauf entfernt wird. Daher sind Unterschiede in den Faktoren, die die Bioverfügbarkeit der jeweiligen Medikamente beeinflussen, bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit zu berücksichtigen. Faktoren, die die Medikamenten-Clearance verändern, verändern zuverlässig die Bioverfügbarkeit und die Steady-State-Konzentration. Dies ist der Fall bei Nierenerkrankungen, die die Fähigkeit der Nieren zur Ausscheidung von Arzneimitteln über den Urin beeinträchtigen. Jeder Grad der Störung der Ausscheidung eines Medikaments kann seine Bioverfügbarkeit erhöhen, indem eine größere Medikamentenplasmakonzentration aufrechterhalten wird, als normalerweise im Laufe der Zeit zu erwarten wäre.
Im Gegensatz zur Bioverfügbarkeit, die die Geschwindigkeit und das Ausmaß misst, mit der ein aktives Medikament das Plasma des systemischen Kreislaufs erreicht, ist die Verteilung ein Maß für die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit dem ein Medikament an die verschiedenen Kompartimente des Körpers abgegeben wird; Gesamtkörperwasser, intrazelluläres Volumen, extrazelluläres Volumen, Plasmavolumen und Blutvolumen. Medikamente, die in der Lage sind, in mehrere Flüssigkeitskompartimente zu gelangen, werden in einem Multikompartiment-Modell der Verteilung berücksichtigt. Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie sich sofort in ihre Zielbereiche verteilen und sich normalerweise nicht in periphere Kompartimente verteilen, werden im Ein-Kompartiment-Modell betrachtet. Im Einkompartiment-Modell wird angenommen, dass jede Verringerung der Plasmakonzentration des Arzneimittels auf die Elimination des Arzneimittels zurückzuführen ist. Das Mehrkompartiment-Modell ist nützlich, um den Medikamentenfluss durch die Flüssigkeitskompartimente zu verfolgen. Im Zusammenhang mit beiden Modellen wird die Verteilung als Verteilungsvolumen (Vd) bezeichnet, da das Volumen eine geeignete Metrik zur Kompartimentierung der Verteilung von gelösten Stoffen, einschließlich Arzneimitteln, ist. Das Verteilungsvolumen kann ein wichtiger Indikator für Änderungen der Bioverfügbarkeit sein. Das Verteilungsvolumen kann augenblicklich durch das Verhältnis der Gesamtmenge eines Medikaments im Körper im Vergleich zur Plasmakonzentration des Medikaments zu einem bestimmten Zeitpunkt bestimmt werden (Gleichung 1):
Gleichung 1:Vd = Gesamtmenge des Medikaments im Körper ÷ Plasmakonzentration des Medikaments
Aus der Gleichung lässt sich ableiten, dass ein Medikament mit einem größeren Vd eine größere Verteilung außerhalb des zentralen Kompartiments (systemischer Plasmakreislauf) aufweist. Es ist wichtig zu berücksichtigen, wie die relative Breite des Verteilungsvolumens eines Wirkstoffs die potenzielle Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs beeinflussen kann. Zur Veranschaulichung: Ein Wirkstoff, der leicht durch mehrere Kompartimente fließt, ist möglicherweise nicht ideal, wenn die Absicht besteht, die Plasmakonzentration des Wirkstoffs zu maximieren.
Die klassische Definition der Bioverfügbarkeit besagt, dass ein intravenös verabreichter Wirkstoff, der direkt in den systemischen Kreislauf abgegeben wird, eine Bioverfügbarkeit von 100 % ergibt. Die Bioverfügbarkeit (F) eines über andere Verabreichungswege zugeführten Wirkstoffs kann durch die Masse des an das Plasma abgegebenen Wirkstoffs geteilt durch die Gesamtmasse des verabreichten Wirkstoffs bestimmt werden (Gleichung 2):
Gleichung 2: F = Masse des an das Plasma abgegebenen Arzneimittels ÷ Gesamtmasse des verabreichten Arzneimittels
In pharmakologischen Zusammenhängen stellt eine Fläche unter der Kurve (AUC) die Plasmakonzentration eines Arzneimittels auf der y-Achse gegen die Zeit nach der Arzneimittelverabreichung auf der x-Achse dar (Beispiel in Abbildung 1). Die Fläche unter der Kurve ist direkt proportional zur Medikamentenabsorption. Erinnern Sie sich daran, dass die Bioverfügbarkeit eines jeden intravenös verabreichten Medikaments theoretisch 100 % oder 1 beträgt. Dies ermöglicht eine einfache Berechnung der Bioverfügbarkeit von Medikamenten, die nicht intravenös verabreicht werden. Indem man z. B. die Fläche unter der Kurve eines oral verabreichten Medikaments durch die Fläche unter der Kurve für die gleiche Dosis desselben intravenös verabreichten Medikaments teilt, kann man erfolgreich die Bioverfügbarkeit des oralen Medikaments berechnen.
Die Bioverfügbarkeit kann aus einer Fläche unter der Kurve (AUC) abgeleitet werden (Gleichung 3), die in der zugehörigen Abbildung 1 zu sehen ist. Für klinische Zwecke ist es wichtig, ein AUC-Diagramm konzeptionell zu verstehen.
Gleichung 3: F = AUC für Verabreichungsweg X ÷ AUC für intravenöse Verabreichung
Die Bioverfügbarkeit wird also auf einem kontinuierlichen Bereich von 0 bis 1 gemessen, kann aber als Prozentsatz dargestellt werden. Wenn es hilft, kann man sich „F“ als „Fraktion“ vorstellen, denn die Bioverfügbarkeit ist die AUC eines nicht-IV-Medikaments geteilt durch seine IV-Version.