NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden auch an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
- Blutungen
- Nebenwirkungen
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.
BRILINTA wurde bei mehr als 32.000 Patienten auf seine Sicherheit hin untersucht.
Blutungen in PLATO (Reduktion des Risikos thrombotischer Ereignisse bei ACS)
Abbildung 1 ist eine Darstellung der Zeit bis zum ersten größeren Blutungsereignis, das nicht auf eine KHK zurückzuführen ist.
Abbildung 1 : Kaplan-Meier-Schätzung der Zeit bis zum ersten nicht-CABG PLATO-definierten größeren Blutungsereignis (PLATO)
Die Häufigkeit von Blutungen in PLATO ist in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Etwa die Hälfte der nicht-CABG-bedingten schweren Blutungsereignisse traten in den ersten 30 Tagen auf.
Tabelle 1 : NichtCABG-bezogene Blutungen (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| n (%) Patienten mit Ereignis | n (%) Patienten mit Ereignis | PLATO Major + Minor | 713 (7.7) | 567 (6.2) |
| Major | 362 (3.9) | 306 (3.3) |
| F atal/Lebensbedrohend | 171 (1.9) | 151 (1.6) |
| Fatal | 15 (0.2) | 16 (0.2) |
| Intrakranielle Blutung (tödlich/lebensbedrohlich) | 26 (0.3) | 15 (0.2) |
| PLATO Leichte Blutung: erfordert einen medizinischen Eingriff, um die Blutung zu stoppen oder zu behandeln. PLATO Schwere Blutung: eine der folgenden: tödlich; intrakraniell; intraperikardial mit Herztamponade; hypovolämischer Schock oder schwere Hypotonie, die einen Eingriff erfordert; signifikant behindernd (z.B., intraokular mit dauerhaftem Sehverlust); verbunden mit einem Hb-Abfall von mindestens 3 g/dL (oder einem Abfall des Hämatokrits (Hct) von mindestens 9 %); Transfusion von 2 oder mehr Einheiten. PLATO Schwere Blutung, tödlich/lebensbedrohlich: Jede schwere Blutung wie oben beschrieben und verbunden mit einem Hb-Abfall von mehr als 5 g/dL (oder einem Abfall des Hämatokrits (Hct) von mindestens 15 %); Transfusion von 4 oder mehr Einheiten. Tödlich: Ein Blutungsereignis, das innerhalb von 7 Tagen direkt zum Tod führte. * 90 mg BID |
||
Kein demographischer Ausgangsfaktor veränderte das relative Blutungsrisiko unter BRILINTA im Vergleich zu Clopidogrel.
In PLATO wurden 1584 Patienten einer CABG-Operation unterzogen. Die prozentualen Anteile der Patienten, die bluteten, sind in Abbildung 2 und Tabelle 2 dargestellt.
Abbildung 2 : ‚Schwere tödliche/lebensbedrohliche‘ CABG-bedingte Blutungen nach Tagen von der letzten Dosis des Studienmedikaments bis zum CABG-Eingriff (PLATO)
Die X-Achse zeigt die Tage von der letzten Dosis des Studienmedikaments bis zur CABG.
Das PLATO-Protokoll empfahl ein Verfahren zur Zurückhaltung des Studienmedikaments vor einer CABG oder einer anderen größeren Operation ohne Entblindung. Wenn die Operation elektiv oder nicht dringlich war, wurde das Studienmedikament wie folgt vorübergehend unterbrochen: Wenn die lokale Praxis vorsah, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung vor der Operation abklingen zu lassen, wurden Kapseln (verblindetes Clopidogrel) 5 Tage vor der Operation und Tabletten (verblindetes Ticagrelor) für mindestens 24 Stunden und maximal 72 Stunden vor der Operation zurückgehalten. Wenn die örtliche Praxis vorsah, die Operation durchzuführen, ohne das Abklingen der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung abzuwarten, wurden die Kapseln und Tabletten 24 Stunden vor der Operation zurückgehalten und die Verwendung von Aprotinin oder anderen hämostatischen Mitteln war erlaubt. Wenn die lokale Praxis die IPA-Überwachung nutzte, um zu bestimmen, wann eine Operation durchgeführt werden konnte, wurden sowohl die Kapseln als auch die Tabletten zur gleichen Zeit zurückbehalten und die üblichen Überwachungsverfahren befolgt.
T Ticagrelor; C Clopidogrel.
Tabelle 2 : CABG-verbundene Blutungen (PLATO)
| BRILINTA* N=770 |
Clopidogrel N=814 |
|
| n (%) Patienten mit Ereignis | n (%) Patienten mit Ereignis | PLATO Total Major | 626 (81.3) | 666 (81,8) | F atal/Life-threatening | 337 (43,8) | 350 (43,0) |
| Fatal | 6(0,8) | 7 (0.9) |
| PLATO Schwere Blutung: eine der folgenden: tödlich; intrakraniell; intraperikardial mit Herztamponade; hypovolämischer Schock oder schwere Hypotonie, die eine Intervention erfordert; erheblich behindernd (z. B., intraokular mit dauerhaftem Sehverlust); verbunden mit einem Hb-Abfall von mindestens 3 g/dl (oder einem Abfall des Hämatokrits (Hct) von mindestens 9 %); Transfusion von 2 oder mehr Einheiten. PLATO Schwere Blutung, tödlich/lebensbedrohlich: jede schwere Blutung wie oben beschrieben und verbunden mit einem Hb-Abfall von mehr als 5 g/dl (oder einem Abfall des Hämatokrits (Hct) von mindestens 15 %); Transfusion von 4 oder mehr Einheiten. * 90 mg BID |
||
Wenn die Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie 5 Tage vor der CABG abgesetzt wurde, traten bei 75 % der mit BRILINTA behandelten Patienten und bei 79 % der mit Clopidogrel behandelten Patienten schwere Blutungen auf.
Andere unerwünschte Reaktionen in PLATO
Nebenwirkungen, die in PLATO mit einer Rate von 4 % oder mehr auftraten, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 : Prozentsatz der Patienten, die nichthämorrhagische Nebenwirkungen mit einer Rate von mindestens 4 % oder mehr in beiden Gruppen und häufiger unter BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| Schwindel | 4.5 | 3,9 |
| Übelkeit | 4,3 | 3.8 |
| * 90 mg BID | ||
Blutungen bei PEGASUS (Sekundärprävention bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte)
Gesamtergebnisse von Blutungsereignissen in der PEGASUS-Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 : Blutungsereignisse (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Events / 1000 Patientenjahre | Events / 1000 Patientenjahre | |
| TIMI Major | 8 | 3 | Fatal | 1 | 1 |
| Intrakranielle Blutung | 2 | 1 |
| TIMI Major oder Minor | 11 | 5 |
| TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch offensichtliche Anzeichen einer Blutung, die mit einem Abfall des Hämoglobins (Hgb) von ≥5 g/dL oder einem Abfall des Hämatokrits (Hct) von ≥15% einhergeht. Tödlich: Ein Blutungsereignis, das innerhalb von 7 Tagen direkt zum Tod führte. TIMI Minor: Klinisch erkennbar mit einer Abnahme des Hämoglobins um 3-5 g/dL. * 60 mg BID |
||
Das Blutungsprofil von BRILINTA 60 mg im Vergleich zu Aspirin allein war konsistent über mehrere vordefinierte Untergruppen (z.B., nach Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographischer Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapie, Stent und Anamnese) für TIMI Major und TIMI Major oder Minor Blutungsereignisse.
Andere unerwünschte Reaktionen in PEGASUS
Nebenwirkungen, die in PEGASUS mit Raten von 3% oder mehr auftraten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 : Nicht-hämorrhagische unerwünschte Reaktionen, die in >3.0% der Patienten in der Ticagrelor 60 mg Behandlungsgruppe (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Dyspnoe | 14.2% | 5,5% |
| Schwindel | 4,5% | 4,1% |
| Durchfall | 3,3% | 2.5% |
| * 60 mg BID | ||
Bleeding In THEMIS (Prevention of major CV events in patients with CAD and Type 2 Diabetes Mellitus)
Die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten TIMI-Major-Blutungsereignis ist in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3 : Zeit bis zum ersten TIMI Major Blutungsereignis (THEMIS)
T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Anzahl der Patienten
Die Blutungsereignisse in THEMIS sind unten in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6 : Blutungsereignisse (THEMIS)
| BRILINTA N=9562 |
Placebo N=9531 |
|
| Ereignisse / 1000 Patientenjahre | Ereignisse / 1000 Patientenjahre | TIMI Major | 9 | 4 | TIMI Major oder Minor | 12 | 5 | TIMI Major or Minor or Requiring medical attention | 46 | 18 |
| Fatal bleeding | 1 | 0 | Intrakranielle Blutungen | 3 | 2 |
Bradykardie
In einer Holter-Substudie von etwa 3000 Patienten in PLATO, hatten mehr Patienten ventrikuläre Pausen mit BRILINTA (6.0%) als unter Clopidogrel (3,5%) in der Akutphase; die Raten lagen nach 1 Monat bei 2,2% bzw. 1,6%. PLATO, PEGASUS und THEMIS schlossen Patienten mit erhöhtem Risiko für bradykarde Ereignisse aus (z. B., Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. oder 3. Grades oder bradykardiebedingten Synkopen, die nicht durch einen Herzschrittmacher geschützt sind).
Laboranomalien
Serumharnsäure
In PLATO stiegen die Serumharnsäurespiegel unter BRILINTA 90 mg um ca. 0,6 mg/dL und unter Clopidogrel um ca. 0,2 mg/dL vom Ausgangswert an. Der Unterschied verschwand innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Behandlung. Die Berichte über Gicht unterschieden sich in PLATO nicht zwischen den Behandlungsgruppen (0,6 % in jeder Gruppe).
In PEGASUS stiegen die Serumharnsäurespiegel unter BRILINTA 60 mg um etwa 0,2 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert an, während unter Aspirin allein keine Erhöhung beobachtet wurde. Gicht trat bei Patienten unter BRILINTA häufiger auf als bei Patienten unter Aspirin allein (1,5%, 1,1%). Die mittleren Serumharnsäurekonzentrationen sanken nach Absetzen der Behandlung.
Serumkreatinin
In PLATO wurde ein >50%iger Anstieg der Serumkreatininwerte bei 7,4% der Patienten unter BRILINTA 90 mg im Vergleich zu 5,9% der Patienten unter Clopidogrel beobachtet. Die Erhöhungen schritten typischerweise mit fortlaufender Behandlung nicht weiter fort und gingen häufig mit fortgesetzter Therapie zurück. Hinweise auf eine Reversibilität nach Absetzen der Therapie wurden sogar bei den Patienten mit den größten Anstiegen während der Behandlung beobachtet. Die Behandlungsgruppen in PLATO unterschieden sich nicht in Bezug auf nierenbezogene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen, toxische Nephropathie oder Oligurie.
In PEGASUS stieg die Serumkreatininkonzentration bei etwa 4 % der Patienten, die BRILINTA 60 mg erhielten, um >50 % an, ähnlich wie bei Aspirin allein. Die Häufigkeit nierenbezogener unerwünschter Ereignisse war für Ticagrelor und Aspirin allein ähnlich, unabhängig von Alter und Ausgangsnierenfunktion.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von BRILINTA nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Blut- und Lymphsystemstörungen: Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) wurde selten im Zusammenhang mit der Anwendung von BRILINTA berichtet. TTP ist ein schwerwiegender Zustand, der nach einer kurzen Exposition (<2 Wochen) auftreten kann und eine sofortige Behandlung erfordert.
Immunsystemstörungen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem.
Atemstörungen: Zentrale Schlafapnoe, Cheyne-Stokes-Atmung
Haut- und Unterhautgewebsstörungen: Hautausschlag
Lesen Sie die gesamte FDA-Arzneimittelinformation zu Brilinta (Ticagrelor-Tabletten zum Einnehmen)