CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Arformoterol, das (R,R)-Enantiomer von Formoterol, ist ein selektiver, lang wirkender beta2-adrenerger Rezeptor-Agonist (Beta2-Agonist), der eine zweifach höhere Potenz aufweist als racemisches Formoterol (das sowohl das (S,S)- als auch das (R,R)-Enantiomer enthält). Das (S,S)-Enantiomer ist als Beta2-Agonist etwa 1.000-mal weniger wirksam als das (R,R)-Enantiomer. Es ist zwar bekannt, dass Beta2-Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und Beta1-Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im Herzen sind, aber Daten deuten darauf hin, dass es auch im menschlichen Herzen Beta2-Rezeptoren gibt, die 10 % bis 50 % der gesamten beta-adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion dieser Rezeptoren ist noch nicht geklärt, aber sie lassen vermuten, dass auch hochselektive Beta2-Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Arformoterol, sind zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylcyclase zurückzuführen, dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches-3′,5′-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte intrazelluläre zyklische AMP-Spiegel bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur und eine Hemmung der Freisetzung von Mediatoren der unmittelbaren Überempfindlichkeit aus Zellen, insbesondere aus Mastzellen.
In-vitro-Tests zeigen, dass Arformoterol die Freisetzung von Mastzellmediatoren, wie Histamin und Leukotriene, aus der menschlichen Lunge hemmt. Arformoterol hemmt auch die Histamin-induzierte Plasmaalbumin-Extravasation bei betäubten Meerschweinchen und hemmt den Allergen-induzierten Eosinophilen-Einstrom bei Hunden mit Atemwegs-Hyperreagibilität. Die Relevanz dieser in vitro und tierexperimentellen Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Systemische Sicherheit und pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehungen
Die vorherrschenden unerwünschten Wirkungen von inhalativen Beta2-Agonisten treten als Folge einer übermäßigen Aktivierung systemischer beta-adrenerger Rezeptoren auf. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Skelettmuskelzittern und -krämpfe, Schlaflosigkeit, Tachykardie, Abnahme des Plasmakaliums und Zunahme der Plasmaglukose.
Wirkungen auf den Serum-Kalium- und Serum-Glukose-Spiegel
Veränderungen des Serum-Kaliums und der Serum-Glukose wurden in einer Dosis-Studie mit zweimal täglich (5 mcg, 15 mcg oder 25 mcg; 215 Patienten mit COPD) und einmal täglich (15 mcg, 25 mcg oder 50 mcg; 191 Patienten mit COPD) BROVANA Inhalationslösung bei COPD-Patienten untersucht. 2 und 6 Stunden nach der ersten Dosis in Woche 0 wurden in den BROVANA-Inhalationslösungsgruppen mittlere Veränderungen des Serumkaliums im Bereich von 0 bis -0,3 mEq/L beobachtet, wobei ähnliche Veränderungen nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wurden. Veränderungen des mittleren Serumglukosespiegels, die von einer Abnahme um 1,2 mg/dL bis zu einem Anstieg um 32,8 mg/dL reichten, wurden für die BROVANA Inhalationslösungs-Dosisgruppen sowohl 2 als auch 6 Stunden nach der ersten Dosis und nach 14 Tagen täglicher Behandlung beobachtet.
Elektrophysiologie
Die Wirkung von BROVANA Inhalationslösung auf das QT-Intervall wurde in einer Dosisfindungsstudie nach mehrfacher Gabe von BROVANA Inhalationslösung 5 mcg, 15 mcg oder 25 mcg zweimal täglich oder 15 mcg, 25 mcg oder 50 mcg einmal täglich über 2 Wochen bei Patienten mit COPD untersucht. EKG-Messungen wurden zu Beginn der Behandlung, zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration und während des gesamten Dosierungsintervalls durchgeführt. Es wurden verschiedene Methoden zur Korrektur der Herzfrequenz angewandt, darunter eine subjektspezifische Methode und die Fridericia-Methode.
Im Vergleich zu Placebo lag die mittlere Änderung der subjektspezifischen QTc im Mittel über das Dosierungsintervall zwischen -1,8 und 2,7 msec, was auf einen geringen Effekt von BROVANA Inhalationslösung auf die kardiale Repolarisation nach 2 Wochen Behandlung hinweist. Die maximale mittlere Änderung der subjektspezifischen QTc für die BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich betrug 17,3 msec, verglichen mit 15,4 msec in der Placebogruppe. Es wurde keine offensichtliche Korrelation der QTc mit der Arformoterol-Plasmakonzentration beobachtet.
Elektrokardiographische Überwachung bei Patienten mit COPD
Die Auswirkung verschiedener Dosierungen von BROVANA Inhalationslösung auf den Herzrhythmus wurde mittels 24-stündiger Holter-Überwachung in zwei 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1.456 Patienten mit COPD untersucht (873 erhielten BROVANA Inhalationslösung in den Dosierungen 15 oder 25 mcg zweimal täglich oder 50 mcg einmal täglich; 293 erhielten Placebo; 290 erhielten Salmeterol). Die 24-stündige Holter-Überwachung erfolgte einmal zu Studienbeginn und bis zu dreimal während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Die Raten neu aufgetretener Herzrhythmusstörungen, die bei Studienbeginn noch nicht vorhanden waren, waren während der doppelblinden 12-wöchigen Behandlungsdauer bei Patienten, die BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich erhielten, ähnlich hoch (ca. 33-34 %) wie bei Patienten, die Placebo erhielten. Es gab einen dosisabhängigen Anstieg neuer, behandlungsbedingter Arrhythmien bei Patienten, die BROVANA Inhalationslösung 25 mcg zweimal täglich und 50 mcg einmal täglich erhielten, 37,6% bzw. 40,1%. Die Häufigkeit neuer behandlungsbedingter Ereignisse von nicht anhaltender (3-10 Schläge) und anhaltender ( > 10 Schläge) ventrikulärer Tachykardie betrug 7,4 % und 1,1 % bei BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich und 6,9 % und 1,0 % bei Placebo. Bei Patienten, die BROVANA Inhalationslösung 25 mcg zweimal täglich und 50 mcg einmal täglich erhielten, waren die Häufigkeiten von nicht anhaltenden (6,2 % bzw. 8,2 %) und anhaltenden ventrikulären Tachykardien (1,0 % bzw. 1,0 %) ähnlich. Fünf Fälle von ventrikulärer Tachykardie wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet (1 bei BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich und 4 bei Placebo), wobei zwei dieser Ereignisse zum Abbruch der Behandlung führten (2 bei Placebo).
Bei Patienten, die mit BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich oder Placebo behandelt wurden, wurde bei der 24-Stunden-Holter-Überwachung kein Vorhofflimmern/-flattern beobachtet. Neues, behandlungsbedingtes Vorhofflimmern/-flattern trat bei 0,4 % der Patienten auf, die BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich erhielten und bei 0,3 % der Patienten, die Placebo erhielten. In den Dosisgruppen BROVANA Inhalationslösung 25 mcg zweimal täglich und 50 mcg einmal täglich wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Häufigkeit von Vorhofflimmern/ -flattern von 0,7% bzw. 1,4% berichtet. Zwei Fälle von Vorhofflimmern/-flattern wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet (1 bei BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich und 1 bei Placebo).
Ein dosisabhängiger Anstieg der mittleren maximalen Änderung der Herzfrequenz in den 12 Stunden nach der Verabreichung wurde auch nach 12-wöchiger Verabreichung von BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich (8,8 bpm), 25 mcg zweimal täglich (9.9 bpm) und 50 mcg einmal täglich (12 bpm) im Vergleich zu Placebo (8,5 bpm).
Tachyphylaxie/Toleranz
Bei regelmäßiger, chronischer Anwendung kann eine Toleranz gegenüber der Wirkung von inhalativen Beta-Agonisten auftreten.
In zwei placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit COPD, an denen jeweils etwa 725 Patienten teilnahmen, blieb die Gesamtwirksamkeit von BROVANA Inhalationslösung über die gesamte Studiendauer von 12 Wochen erhalten. Es wurde jedoch eine Toleranz gegenüber der bronchodilatatorischen Wirkung von BROVANA Inhalationslösung nach 6-wöchiger Verabreichung beobachtet, gemessen an einer Abnahme des FEV1-Trogwertes. Die FEV1-Verbesserung am Ende des 12-stündigen Dosierungsintervalls nahm um etwa ein Drittel ab (22,1 % mittlere Verbesserung nach der ersten Dosis im Vergleich zu 14,6 % in Woche 12). Eine Toleranz gegenüber der bronchodilatatorischen Wirkung von BROVANA Inhalationslösung ging in diesen Studien nicht mit anderen klinischen Manifestationen einer Toleranz einher.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik (PK) von Arformoterol wurde bei gesunden Probanden, älteren Probanden, nieren- und hepatisch eingeschränkten Probanden und COPD-Patienten nach Verneblung der empfohlenen therapeutischen Dosis und Dosen bis zu 96 mcg untersucht.
Absorption
Bei COPD-Patienten, die 14 Tage lang alle 12 Stunden 15 mcg Arformoterol erhielten, betrugen die mittlere Steady-State-Peak-(R,R)-Formoterol-Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-12h) 4,3 pg/mL bzw. 34,5 pg-hr/mL. Der mediane Steady-State-Spitzenwert der (R,R)-Formoterol-Plasmakonzentration (tmax) wurde etwa eine halbe Stunde nach Verabreichung des Medikaments beobachtet.
Die systemische Exposition gegenüber (R,R)-Formoterol stieg bei COPD-Patienten linear mit der Dosis an, wenn Arformoterol in einer Dosierung von 5 mcg, 15 mcg oder 25 mcg zweimal täglich über 2 Wochen oder 15 mcg, 25 mcg oder 50 mcg einmal täglich über 2 Wochen verabreicht wurde.
In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD betrug der Akkumulationsindex bei zweimal täglicher Verabreichung von Arformoterol 15 mcg Inhalationslösung und 12 und 24
In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD betrug der Akkumulationsindex bei zweimal täglicher Verabreichung von Arformoterol 15 mcg Inhalationslösung und 12 und 24 mcg Formoterolfumarat-Inhalationspulver (Foradil® Aerolizer®) über 2 Wochen etwa 2.5, basierend auf den Plasma-(R,R)-Formoterol-Konzentrationen in allen drei Behandlungen. Im Steady-State betrugen die geometrischen Mittelwerte der systemischen Exposition (AUC0-12h) gegenüber (R,R)-Formoterol nach Verabreichung von 15 mcg Arformoterol-Inhalationslösung und 12 mcg Formoterolfumarat-Inhalationspulver 39,33 pg/h/mL bzw. 33,93 pg/h/mL (Ratio 1,16; 90% CI 1,00, 1,35), während die geometrischen Mittelwerte der Cmax 4,30 pg/mL bzw. 4.75 pg/mL (Ratio 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).
In einer Studie an Patienten mit Asthma führte die Behandlung mit Arformoterol 50 mcg mit Vor- und Nachbehandlung mit Aktivkohle zu einer geometrischen Mittelwertabnahme der (R,R)-Formoterol AUC0-6h um 27% und C um 23% im Vergleich zur Behandlung mit Arformoterol 50 mcg allein. Dies deutet darauf hin, dass ein wesentlicher Teil der systemischen Arzneimittelexposition auf die pulmonale Absorption zurückzuführen ist.
Verteilung
Die Bindung von Arformoterol an humane Plasmaproteine in vitro betrug 52-65% bei Konzentrationen von 0,25, 0,5 und 1,0 ng/mL radioaktiv markiertem Arformoterol. Die Konzentrationen von Arformoterol, die zur Bestimmung der Plasmaproteinbindung verwendet wurden, waren höher als die, die im Plasma nach Inhalation mehrerer Dosen von 50 mcg Arformoterol erreicht wurden.
Metabolismus
In-vitro-Profilierungsstudien in Hepatozyten und Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Arformoterol primär durch direkte Konjugation (Glucuronidierung) und sekundär durch O-Demethylierung metabolisiert wird. Mindestens fünf menschliche Uridindiphosphoglucuronosyltransferase (UGT)-Isoenzyme katalysieren die Arformoterol-Glucuronidierung in vitro. Zwei Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP2D6 und sekundär CYP2C19) katalysieren die O-Demethylierung von Arformoterol.
Arformoterol wurde nach oraler Verabreichung von 35 mcg radioaktiv markiertem Arformoterol bei acht gesunden Probanden fast vollständig metabolisiert. Die direkte Konjugation von Arformoterol mit Glucuronsäure war der wichtigste Stoffwechselweg. Der größte Teil des arzneimittelbezogenen Materials in Plasma und Urin lag in Form von Glucuronid- oder Sulfatkonjugaten von Arformoterol vor. O-Desmethylierung und Konjugate des Odesmethyl-Metaboliten waren relativ unbedeutende Metaboliten, die weniger als 17 % der im Urin und in den Fäzes wiedergefundenen Dosis ausmachten.
Elimination
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Arformoterol an acht gesunde männliche Probanden wurden innerhalb von 48 Stunden 63 % der gesamten radioaktiven Dosis im Urin und 11 % in den Fäzes wiedergefunden. Insgesamt 89 % der gesamten radioaktiven Dosis wurden innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden, davon 67 % im Urin und 22 % in den Fäzes. Ungefähr 1 % der Dosis wurde als unverändertes Arformoterol im Urin über 14 Tage zurückgewonnen. Die renale Clearance betrug bei diesen Probanden 8,9 L/h für unverändertes Arformoterol.
Bei COPD-Patienten, die 14 Tage lang zweimal täglich 15 mcg inhaliertes Arformoterol erhielten, betrug die mittlere terminale Halbwertszeit von Arformoterol 26 Stunden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Geschlecht
Eine Populations-PK-Analyse zeigte, dass es keinen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Arformoterol gibt.
Rasse
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Arformoterol wurde anhand einer Populations-PK-Analyse und Daten von gesunden Probanden untersucht. Es gab keinen klinisch signifikanten Einfluss der Rasse auf das pharmakokinetische Profil von Arformoterol.
Geriatrisch
Das pharmakokinetische Profil von Arformoterol bei 24 älteren Probanden (65 Jahre oder älter) wurde mit einer jüngeren Kohorte von 24 Probanden (18-45 Jahre) verglichen, die hinsichtlich Körpergewicht und Geschlecht gematcht waren. Beim Vergleich der beiden Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede in der systemischen Exposition (AUC und Cmax) beobachtet.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Arformoterol wurde bei pädiatrischen Probanden nicht untersucht.
Hepatische Beeinträchtigung
Das pharmakokinetische Profil von Arformoterol wurde bei 24 Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer hepatischer Beeinträchtigung untersucht. Die systemische Exposition (C und AUC) gegenüber Arformoterol war bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu 16 demographisch angepassten gesunden Kontrollpersonen um das 1,3- bis 2,4-fache erhöht. Es wurde kein klarer Zusammenhang zwischen der Arzneimittelexposition und dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung beobachtet. BROVANA Inhalationslösung sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Nierenfunktionsstörungen
Der Einfluss von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Arformoterol wurde bei 24 Probanden mit leichter, mittlerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Die systemische Exposition (AUC und Cmax) gegenüber Arformoterol war bei nierengeschädigten Patienten im Vergleich zu demographisch angepassten gesunden Kontrollpersonen ähnlich.
Wirkstoff-Wechselwirkung
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paroxetin, einem potenten Inhibitor von CYP2D6, mit BROVANA Inhalationslösung im Steady-State war die Exposition gegenüber beiden Wirkstoffen nicht verändert. Eine Dosisanpassung von BROVANA Inhalationslösung ist nicht erforderlich, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit potenten CYP2D6-Inhibitoren verabreicht wird.
Arformoterol hemmte nicht die Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oder CYP4A9/11 bei > 1.000-fach höheren Konzentrationen als den erwarteten Spitzenplasmakonzentrationen nach einer therapeutischen Dosis.
Pharmakogenomik
Arformoterol wird durch die Wirkung mehrerer Arzneimittel-metabolisierender Enzyme eliminiert. Die direkte Glucuronidierung von Arformoterol wird durch mehrere UGT-Enzyme vermittelt und ist der primäre Eliminationsweg. Die O-Desmethylierung ist ein sekundärer Weg, der durch die CYP-Enzyme CYP2D6 und CYP2C19 katalysiert wird. Bei ansonsten gesunden Probanden mit reduzierter CYP2D6- und/oder UGT1A1-Enzymaktivität gab es keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Arformoterol im Vergleich zu Probanden mit normalen CYP2D6- und/oder UGT1A1-Enzymaktivitäten.
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Tierpharmakologie
In tierexperimentellen Studien, die die kardiovaskulären Wirkungen von Arformoterol untersuchten, induzierte Arformoterol dosisabhängige Erhöhungen der Herzfrequenz und Senkungen des Blutdrucks, die mit seiner Pharmakologie als betaadrenerger Agonist übereinstimmen. Bei Hunden induzierte Arformoterol bei systemischen Expositionen, die höher waren als die klinisch zu erwartenden, auch übertriebene pharmakologische Effekte eines beta-adrenergen Agonisten auf die Herzfunktion, wie sie im Elektrokardiogramm gemessen wurden (Sinustachykardie, vorzeitige Vorhofschläge, ventrikuläre Escape-Beats, PVCs).
Studien an Labortieren (Minischweine, Nagetiere und Hunde) haben das Auftreten von Arrhythmien und plötzlichem Tod (mit histologischem Nachweis von Myokardnekrosen) bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Agonisten und Methylxanthinen gezeigt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Studien zur Reproduktionstoxikologie
Arformoterol hat sich bei Ratten als teratogen erwiesen, basierend auf dem Befund einer Omphalozele (Nabelbruch), einer Missbildung, bei oralen Dosen von 1 mg/kg und darüber (AUC-Exposition etwa 370-mal höher als die Exposition eines Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis). Erhöhte Welpenverluste bei der Geburt und während der Laktation sowie verringerte Welpengewichte wurden bei Ratten bei oralen Dosen von 5 mg/kg und darüber beobachtet (AUC-Exposition etwa das 1100-fache der Exposition eines Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis). Entwicklungsverzögerungen traten bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg auf (AUC-Exposition etwa das 2400-fache der Exposition eines Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis).
Arformoterol hat sich bei Kaninchen als teratogen erwiesen, da bei oralen Dosen von 20 mg/kg und darüber (AUC-Exposition etwa das 8400-fache der Exposition eines Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis) eine Fehlstellung der rechten Niere, eine Missbildung, festgestellt wurde. Missbildungen, einschließlich Brachydaktylie, knollige Aorta und Leberzysten, wurden bei Dosen von 40 mg/kg und darüber beobachtet (etwa das 22.000-fache der maximalen empfohlenen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg/m²-Basis). Missbildungen einschließlich Adaktylie, lobuläre Dysgenesie der Lunge und interventrikulärer Septumdefekt wurden bei einer Dosis von 80 mg/kg beobachtet (etwa das 43.000-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg/m²-Basis). Embryolethalität wurde bei 80 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 43.000-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg/m²-Basis). Verminderte Körpergewichte der Welpen wurden bei Dosen von 40 mg/kg/Tag und darüber beobachtet (etwa das 22.000-fache der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg/m²-Basis). Es gab keine teratogenen Befunde bei Kaninchen mit oralen Dosen von 10 mg/kg und niedriger (AUC-Exposition etwa das 4900-fache der Exposition bei Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis).
Klinische Studien
Studien zur COPD bei Erwachsenen
BROVANA (Arformoterol-Tartrat) Inhalationslösung wurde in zwei identischen, 12-wöchigen, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten, randomisierten, multizentrischen, parallelen Gruppenstudien in den USA untersucht (klinische Studie A und klinische Studie B). Insgesamt wurden 1.456 erwachsene Patienten (Altersbereich: 34 bis 89 Jahre; mittleres Alter: 63 Jahre; Geschlecht: 860 Männer und 596 Frauen) mit COPD, die einen mittleren FEV1-Wert von 1,3 L (42 % des vorhergesagten Wertes) aufwiesen, wurden in die beiden klinischen Studien aufgenommen. Die rassische/ethnische Verteilung in diesen beiden Studien umfasste 1383 Kaukasier, 49 Schwarze, 10 Asiaten und 10 Hispanics sowie 4 Patienten, die als Sonstige klassifiziert wurden. Die Diagnose von COPD basierte auf einer früheren klinischen Diagnose von COPD, einer Raucheranamnese (mehr als 15 Packungsjahre), Alter (mindestens 35 Jahre), Spirometrie-Ergebnissen (Basislinie FEV1 ≤ 65 % des vorhergesagten Wertes und > 0,70 L, und einem FEV1 /forced vital capacity (FVC) Verhältnis ≤ 70 %). Etwa 80 % der Patienten in diesen Studien wiesen eine bronchodilatatorische Reversibilität auf, definiert als ein Anstieg des FEV um 10 % oder mehr nach Inhalation von 2 Inhalationen (180 mcg racemisches Albuterol aus einem Dosieraerosol). Beide Studien verglichen BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich (288 Patienten), 25 mcg zweimal täglich (292 Patienten), 50 mcg einmal täglich (293 Patienten) mit Placebo (293 Probanden). Beide Studien schlossen Salmeterol Inhalationsaerosol, 42 mcg zweimal täglich als aktiven Komparator ein (290 Patienten).
In beiden 12-wöchigen Studien führte BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich zu einer statistisch signifikanten Veränderung des mittleren FEV1-Wertes (gemessen als prozentuale Veränderung des FEV1-Wertes gegenüber dem Ausgangswert der Studie am Ende des Dosierungsintervalls über die 12-wöchige Behandlung, dem primären Wirksamkeitsendpunkt) um etwa 11 % im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich boten BROVANA Inhalationslösung 25 mcg zweimal täglich und 50 mcg einmal täglich keinen ausreichenden zusätzlichen Nutzen bei einer Vielzahl von Endpunkten, einschließlich FEV1, um die Verwendung höherer Dosen zu unterstützen. Die Abbildungen 1 und 2 für die klinische Studie A zeigen die mittlere Veränderung der FEV1-Werte innerhalb von 12 Stunden nach der Verabreichung für die BROVANA-Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich und für die Placebogruppe. Die Diagramme beinhalten die mittlere FEV1-Veränderung, die nach der ersten Dosis und nach 12 Wochen Behandlung beobachtet wurde. Die Ergebnisse der klinischen Studie B waren ähnlich.
Abbildung 1: Mittlere FEV-Änderung über die Zeit für die klinische Studie A in Woche 0 (Tag 1)
Abbildung 2 : Mittlere Änderung des FEV über die Zeit für die klinische Studie A in Woche 12
Abbildung 2. Illustration
BROVANA Inhalationslösung 15 mcg zweimal täglich verbesserte die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo signifikant über die 12 Stunden nach der Verabreichung (FEV1 AUC0-12h). Diese Verbesserung blieb über den 12-wöchigen Studienzeitraum erhalten.
Nach der ersten Dosis von BROVANA Inhalationslösung 15 mcg lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Bronchodilatation, definiert durch einen FEV1-Anstieg von 15 %, bei 6,7 min. Die Zeit bis zum Einsetzen der Bronchodilatation, definiert durch einen FEV1-Anstieg von 12% und 200 mL, betrug 20 min nach der Dosierung. Die maximale bronchodilatatorische Wirkung wurde im Allgemeinen innerhalb von 1-3 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
In beiden klinischen Studien zeigten Patienten, die mit BROVANA Inhalationslösung behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo Verbesserungen bei den Spitzenwerten des exspiratorischen Flusses, der zusätzlichen Verabreichung von Ipratropium und dem Einsatz von Albuterol zur Notfallbehandlung.