Chloralhydrat: Wird es noch verwendet? Are There Safer Alternatives?

Anfang 2017 plant ISMP eine Aktualisierung der Liste von Medikamenten mit hoher Alarmstufe, die mit der Veröffentlichung eines neuen ISMP Medication Safety Self Assessment® für Medikamente mit hoher Alarmstufe korrespondiert. Das neue, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) finanzierte Bewertungstool ermöglicht es Krankenhäusern und ambulanten Einrichtungen, den Grad ihrer Implementierung von Strategien zur Fehlervermeidung für 11 Medikamente oder Kategorien mit hoher Alarmstufe zu bewerten. Eine der Kategorien von Medikamenten mit hohem Alarmwert, die in der neuen Selbstbewertung enthalten sind, sind Mittel zur minimalen und moderaten Sedierung, einschließlich der Mittel, die zur Sedierung pädiatrischer Patienten für diagnostische Tests oder Verfahren in verschiedenen Bereichen verwendet werden, z. B. in der Radiologie, der Elektrokardiographie, in neurologischen Testlabors, in der Zahnmedizin, in der Notaufnahme und im Operationssaal. Die Sedierung pädiatrischer Patienten für selbst schmerzlose diagnostische Verfahren ist üblich, da ihre Anwendung mit qualitativ hochwertigeren Untersuchungen und weniger Diagnosefehlern in Verbindung gebracht wird.1

Das pädiatrische orale Sedierungsmittel, das als Beispiel auf unserer aktuellen ISMP-Liste der hochwarnfähigen Medikamente in der Akutversorgung aufgeführt ist, ist orales Chloralhydrat, ein Sedativum-Hypnotikum, das seit mehr als 100 Jahren verwendet wird.2 Chloralhydrat in flüssiger Form für die pädiatrische Sedierung ist auch ein spezifisches Medikament auf der ISMP-Liste der hochwarnfähigen Medikamente in der ambulanten/stationären Versorgung.

Ältere Chloralhydrat-Nebenwirkungen

Zwischen 1996 und 2009 veröffentlichte die ISMP Dutzende von Fehlern im Zusammenhang mit Chloralhydrat zur Sedierung, bei denen es sich meist um Dosierungsfehler, Übersedierung und die Verabreichung der oralen Flüssigkeit über den IV-Weg handelte. Unter den veröffentlichten Ereignissen waren 8, die zum Tod führten. In zwei der Fälle erkannte technisches Hilfspersonal, das nicht zur Verabreichung des Medikaments befugt war, nicht, dass es eine Überdosis verabreichte. In einem dritten Todesfall ordnete ein Zahnarzt eine gewichtsabhängige Dosis von 6.000 mg für ein 13-jähriges Kind an, die zu einem Atemstillstand führte. In drei weiteren Fällen wurde das Medikament dem Kind von einem Elternteil zu Hause vor einem Eingriff verabreicht. In zwei dieser Fälle wurde das Medikament nur nach der Menge verschrieben, und die Apotheke gab eine höhere Konzentration des kommerziellen Produkts ab als vom Verordner vorgesehen (500 mg/5 mL statt 250 mg/5 mL), was zu einer Überdosierung führte. In dem anderen Fall gab die Apotheke eine 10-fache Überdosis ab. Der siebte Fall betraf einen 4-jährigen Jungen, dem vor einem Eingriff Chloralhydrat verabreicht wurde und der auf ein Papoose-Brett geschnallt wurde, ohne dass sein Kopf richtig positioniert wurde, um seine Atemwege zu schützen. Der letzte Todesfall wurde durch wiederholte „5 mL prn“-Dosen verursacht, die zum Atemstillstand führten.

Zusammengesetztes Chloralhydrat

Seit 2010 hat ISMP keine weiteren Berichte über Fehler im Zusammenhang mit der pädiatrischen Sedierung mit Chloralhydrat erhalten, was wir zum großen Teil darauf zurückführen, dass 2012 die einzigen verbleibenden kommerziell erhältlichen Chloralhydrat-Produkte (orale Lösung von Pharmaceutical Associates, orale Kapseln von Breckenridge) in den USA aus geschäftlichen Gründen eingestellt wurden.3 Einige ambulante und Krankenhausapotheken stellen jedoch nach wie vor eine orale Suspension von Chloralhydrat aus Kristallen oder Pulver für die pädiatrische Sedierung sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich her.4,5 Die Rohsubstanz ist bei pharmazeutischen Zulieferern erhältlich. Eine Studie5 , in der die bisher erhältliche kommerzielle Formulierung von Chloralhydrat mit der für die pädiatrische Sedierung bei echokardiographischen Untersuchungen verwendeten zusammengesetzten Formulierung verglichen wurde, zeigte, dass das zusammengesetzte Medikament zu einer kürzeren Dauer der Sedierung, einer häufigeren Notwendigkeit der Verwendung eines sekundären Sedierungsmittels (was das Risiko eines unerwünschten Ereignisses erhöht4,6) und einem häufigeren Versagen der Sedierung führte.

Es gibt keine von der FDA zugelassenen Arzneimittel, die Chloralhydrat enthalten. Wie bereits erwähnt, haben die Firmen, die gewerblich Arzneimittel mit Chloralhydrat ohne FDA-Zulassung herstellen und vertreiben, ihre Produkte 2012 freiwillig vom Markt genommen. Wir haben darüber nachgedacht, Chloralhydrat aus unserer Liste der Medikamente mit hoher Warnstufe zu entfernen, haben dies aber angesichts der unbekannten Häufigkeit der Verschreibung und des Compoundings des Medikaments nicht getan. Es gab auch besorgniserregende, neuere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Medikament, über die in den Nachrichtenmedien und in der Fachliteratur berichtet wurde. Chloralhydrat hat eine US Pharmacopeial Convention (USP) Monographie, so dass Apotheker es unter Abschnitt 503A (individuelle Verschreibung) des Federal Food, Drug, and Cosmetic (FD&C Act) compoundieren können, aber es kann nicht unter 503B (Outsourcing-Einrichtungen) compoundiert werden, da es NICHT auf der FDA-Liste der Bulk-Drug-Substanzen steht.

Neuere unerwünschte Ereignisse mit Chloralhydrat

Im Juni 2014 veröffentlichten Nordt et al. drei Fälle von pädiatrischen Chloralhydrat-Überdosierungen, von denen eine tödlich endete, die im ambulanten Bereich nach einer verfahrenstechnischen Sedierung auftraten.2 Diese Patienten wurden alle innerhalb eines Zeitraums von vier Monaten in der Notaufnahme behandelt, was die Autoren auf ein potenzielles Problem der öffentlichen Sicherheit aufmerksam machte.

Der erste Fall betraf ein vierjähriges Mädchen, dem ein Zahnarzt vor einer Zahnextraktion 900 mg (70 mg/kg) Chloralhydrat verschrieben hatte. Das Kind wurde bei der Ankunft in der Praxis sediert, und der Eingriff wurde ohne weitere Sedierung durchgeführt. Nach einer Stunde blieb der Patient somnolent, aber erregbar und wurde entlassen. Die Mutter des Kindes rief 6 Stunden später an, um über die anhaltende Somnolenz zu berichten und wurde beruhigt, dass die Auswirkungen der Sedierung mit der Zeit abnehmen würden. Einige Minuten später erlitt das Kind einen Atemstillstand und die Mutter rief den Rettungsdienst. Die Wiederbelebungsmaßnahmen vor dem Krankenhaus und in der Notaufnahme waren umfangreich und führten zu einer anfänglichen Rückkehr des Spontankreislaufs. Das Kind erlitt jedoch einen erneuten Atemstillstand und starb.

Das nächste Ereignis betraf einen 3-jährigen Jungen, dem ein Zahnarzt 500 mg (50 mg/kg) Chloralhydrat verschrieben hatte, das zu Hause verabreicht werden sollte, bevor er für einen zahnärztlichen Eingriff in die Praxis kam. (Nur medizinisches Fachpersonal sollte Kindern vor einem Eingriff Beruhigungsmittel verabreichen, nachdem sie in der Einrichtung eingetroffen sind, um eine angemessene Beaufsichtigung, Überwachung und den Zugang zu Wiederbelebungsgeräten und anderen Medikamenten, falls erforderlich, zu gewährleisten). Der Zahnarzt hatte mit wiederholten Besuchen gerechnet und 60 mL Chloralhydrat (100 mg/mL) verschrieben. Die Mutter des Kindes konnte Spanisch und Englisch sprechen, aber nur Spanisch lesen, so dass sie ein Familienmitglied bat, das Etikett zu lesen. Diese Person leitete sie fälschlicherweise an, dem Kind die gesamte 60-mL-Flasche (6.000 mg) zu geben. Das Kind wurde innerhalb von 10 Minuten schläfrig und war in der Zahnarztpraxis nicht mehr ansprechbar. Die Mutter alarmierte das Praxispersonal, das den medizinischen Notdienst rief. Das Kind erbrach auf dem Weg in die Notaufnahme, wo es intubiert und mit einer Esmolol-Infusion wegen lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen behandelt wurde. Er wurde auf einer pädiatrischen Intensivstation aufgenommen und 24 Stunden später ohne Folgeerscheinungen entlassen.

Das dritte Ereignis betraf ein 15 Monate altes Kind mit einer Vorgeschichte schwerer neurologischer Entwicklungsstörungen, dem vor der Untersuchung in einer ambulanten Augenklinik 1.200 mg Chloralhydrat (100 mg/kg) verabreicht wurde. Innerhalb von 25 Minuten nach Verabreichung des Medikaments erbrach das Kind, wurde obtantisch und entwickelte Stridor, Apnoe-Phasen und Zyanose. Dem Kind ging es besser, nachdem ein oraler Atemweg angelegt und Sauerstoff verabreicht worden war. Sie wurde in die Notaufnahme verlegt, 12 Stunden lang überwacht und dann entlassen.

Weitere Probleme mit Chloralhydrat

Zusätzlich zu dem Risiko einer Atemdepression, das mit den meisten Sedativa für die pädiatrische Sedierung verbunden ist, birgt Chloralhydrat einige andere Risiken, die es wert sind, erwähnt zu werden:

Wiederaufnahme nach der Entlassung. Chloralhydrat kann bei Kindern aller Altersgruppen zu einer verlängerten Sedierung oder Resedierung führen, die über 24 Stunden hinaus anhält, auch bei Kindern, bei denen die Sedierung vor der Entlassung abgeklungen ist.2,4,7 Dies scheint eine Rolle bei dem Tod des zuvor beschriebenen 4-jährigen Mädchens gespielt zu haben. Chloralhydrat wird schnell in einen aktiven Metaboliten (Trichlorethanol) umgewandelt, der für die sedierenden Eigenschaften verantwortlich ist und eine Halbwertszeit bei therapeutischen Dosen von bis zu 66 Stunden bei Neugeborenen, 28-40 Stunden bei Säuglingen, 8-12 Stunden bei Kindern und viel länger nach einer Überdosierung hat.2,7

Kein Umkehrmittel. Wenn eine Atemdepression auftritt oder der Patient obtantisch wird, ist kein spezifisches Mittel verfügbar, um die Wirkung von Chloralhydrat umzukehren.2

Ein enger therapeutischer Index. Chloralhydrat hat einen relativ engen therapeutischen Index, der das Risiko von unerwünschten Wirkungen erhöhen kann, wenn höhere therapeutische Dosen oder Überdosierungen verabreicht werden.2

Kardiale Toxizität und Hypotonie. Es wurde über ventrikuläre Dysrhythmien und schwere Hypotonie berichtet, die zu einigen Todesfällen aufgrund von Chloralhydrat-Toxizität führten. Dies wurde meist nach hohen Dosen oder Überdosierungen beobachtet, da dieser Effekt dosisabhängig ist.2,8

Irritierende gastrische Effekte. Nordt et al. weisen darauf hin, dass Chloralhydrat mit der Nahrung schneller resorbiert wird; ein Fasten vor einem Eingriff, bei dem Chloralhydrat zur Sedierung verwendet wird, wird nicht empfohlen, da es den Wirkungseintritt des Medikaments verzögern kann, was zu einem Versagen der Sedierung führen kann.2 Allerdings hat die Magenreizung zu Erbrechen geführt, was zu einer Aspiration des Mageninhalts führen kann.

Großes Volumen pro Dosis. Chloralhydrat ist sehr bitter schmeckend und erfordert ein großes Volumen pro Dosis. Aufgrund der schlechten Schmackhaftigkeit musste es manchmal über eine nasogastrale Sonde verabreicht werden.9 Darüber hinaus ist gemischtes Chloralhydrat schwer zu konzentrieren, was zu noch größeren Volumina pro Dosis führt als die bisher erhältliche kommerzielle Formulierung.5 Dies kann zu Erbrechen oder Ausspucken von nicht quantifizierbaren Mengen der Dosis führen.

Vergleich mit anderen pädiatrischen Sedierungsmitteln

Chloralhydrat ist in einigen Einrichtungen aufgrund seiner geringen Kosten das Mittel der Wahl für die pädiatrische Sedierung.5 In Bezug auf die Wirksamkeit gibt es jedoch widersprüchliche Studien darüber, welches Sedierungsmittel am besten geeignet ist. Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass es viele andere wirksame Sedativa mit besser vorhersagbaren pharmakokinetischen Profilen als Chloralhydrat gibt, darunter orales oder intranasales Midazolam.6,7,10-12 Andere Studien haben gezeigt, dass Chloralhydrat zu einer effektiveren Sedierung pädiatrischer Patienten führt als andere Wirkstoffe,9,13-15 und in der Literatur gibt es Empfehlungen für seine weitere Verwendung bei bestimmten Eingriffen, insbesondere bei schmerzfreien diagnostischen Eingriffen wie neurologischer Bildgebung,13,16 Echokardiographie,5 und auditiven Hirnstammreaktionstests.17

Allerdings haben zahlreiche Studien auch gezeigt, dass andere Sedierungsmittel, wie Midazolam, weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen haben. So untersuchten Costa et al. pädiatrische Patienten, die während einer ambulanten zahnärztlichen Behandlung eine hohe Dosis von entweder oralem Chloralhydrat (70-100 mg/kg) oder oralem Midazolam (1-1,5 mg/kg) erhielten. Sie fanden heraus, dass die Wahrscheinlichkeit eines unerwünschten Ereignisses, auch nach der Entlassung, bei den Kindern, die Midazolam erhielten, signifikant geringer war als bei denen, die Chloralhydrat erhielten.7 Cote et al. fanden heraus, dass von 118 der FDA gemeldeten Fällen mit schwerwiegenden (neurologischen Verletzungen) oder tödlichen Folgen die meisten (65 %) der Kinder mit Chloralhydrat sediert worden waren.6

Seeking your input

Die Risiken von unerwünschten Ereignissen und die Möglichkeit von Fehlern im Zusammenhang mit Chloralhydrat sind beunruhigend. Daher gibt es in der Literatur zahlreiche Empfehlungen, bei der Sedierung pädiatrischer Patienten anstelle von Chloralhydrat ein sichereres alternatives Mittel zu verwenden.2,4,6,7,10-12,18-19 Die Evidenz bezüglich der Wirksamkeit von Chloralhydrat und alternativen Sedativa ist jedoch widersprüchlich. Bevor der ISMP in seinem ISMP Medication Safety Self Assessment® for High-Alert Medications zu diesem Thema Stellung nimmt, würden wir uns freuen, wenn Sie an einer kurzen Umfrage zu diesem Thema teilnehmen würden, deren Beantwortung weniger als 15 Minuten in Anspruch nehmen sollte, noch weniger, wenn Sie Chloralhydrat nicht zur pädiatrischen Sedierung verwenden. In jedem Fall benötigen wir Ihre Meinung zu diesem wichtigen Thema und würden uns freuen, wenn Sie Gesundheitsdienstleister, die sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich arbeiten, zur Teilnahme ermutigen! Bitte schließen Sie die Radiologie, die Zahnmedizin oder andere Bereiche ein, die Chloralhydrat verwenden können, und füllen Sie die Umfrage bis zum 16. Dezember 2016 aus.

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