Chronische lymphatische Leukämie: Ein Überblick über Diagnose, Prognose und Behandlung

In den Vereinigten Staaten liegt die Inzidenzrate der CLL bei 4,7 neuen Fällen pro 100.000 Menschen pro Jahr. Im Jahr 2018 werden schätzungsweise 20.940 Fälle diagnostiziert, und etwa 4510 Menschen sterben an der Krankheit.6 Das durchschnittliche Lebenszeitrisiko für CLL liegt bei etwa 1 zu 175, und Männer haben im Vergleich zu Frauen ein 1,5- bis 2-fach höheres Risiko, an CLL zu erkranken.3,7,8 Die Inzidenz von CLL steigt mit dem Alter; CLL wird selten bei Menschen unter 40 Jahren beobachtet. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 67 und 72 Jahren.2,3,7

Der größte Risikofaktor für CLL ist die familiäre Vorbelastung mit hämatologischen Malignomen (z. B. Leukämie, NHL und CLL).9,10 Das CLL-Risiko bei Personen mit Verwandten ersten Grades mit CLL ist 8,5-mal höher als bei Patienten ohne Familienanamnese.9 Personen in Familien östlicher Herkunft (z. B. China, Korea und Japan) haben eine niedrige Inzidenz der CLL, unabhängig vom aktuellen Wohnsitzland.7 Lebensstil und berufliche Faktoren können ebenfalls eine Rolle beim CLL-Risiko spielen. Hohe CLL-Raten wurden bei Menschen festgestellt, die auf Bauernhöfen leben oder arbeiten oder als Friseure tätig sind.10 Lymphoproliferative Erkrankungen, einschließlich CLL, wurden mit Hepatitis-C-Infektionen in Verbindung gebracht.7,10

Obwohl eine einzelne CLL-spezifische genomische Aberration nicht identifiziert wurde, weisen ≥80% der CLL-Fälle chromosomale Anomalien auf.7 Es gibt vier häufige genomische Veränderungen, darunter Aberrationen auf den Chromosomen 11, 12, 13 und 17. Genstudien haben mehr als

20 Suszeptibilitäts-Loci für die B-Zell-Biologie und apoptotische Signalwege identifiziert.7

Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde auf 10 Jahre geschätzt, aber die Überlebensdauer variiert von Monaten bis zu Jahrzehnten.7 Patienten mit CLL haben eine kürzere Lebenserwartung als alters- und geschlechtsgleiche Populationen.11,12

Pathophysiologie und Präsentation

CLL ist eine lymphoproliferative Erkrankung, die durch die klonale Proliferation und fortschreitende Akkumulation von morphologisch reifen, monomorphen B-Lymphozyten im Blut, Knochenmark und lymphatischen Gewebe gekennzeichnet ist.4,5,7,12,13 Die Diagnose der CLL basiert auf folgenden Kriterien: Periphere monoklonale B-Lymphozyten ≥5 x 109/L; charakteristischer Zell-Immunphänotyp; Koexpression von CD5, CD23 und Κ/λ; und schwache Expression von CD20, CD79b und Oberflächen-Immunglobulin. CLL-Zellen können auch CD19 und CD200 exprimieren.7 SLL stellt eine andere Ausprägung der gleichen Erkrankung wie CLL dar und wird anhand des Vorhandenseins von Lymphadenopathie, Splenomegalie und ≤5 x 109/L abnormaler B-Lymphozyten, die im peripheren Blut zirkulieren, diagnostiziert.2,4,5,7

Die Präsentation der CLL ist vielfältig. Viele Patienten haben bei der Diagnose keine Symptome, benötigen keine oder eine verzögerte Anfangsbehandlung und haben eine gute Prognose; einige Patienten präsentieren sich jedoch mit tastbaren Lymphadenopathien, Splenomegalie und einer frühen, aggressiven Erkrankung.5 Die CLL wird in der Regel erkannt, wenn ein aus anderen Gründen durchgeführtes Blutbild eine Lymphozytose aufzeigt. B-Symptome sind selten vorhanden. Patienten mit fortgeschrittener CLL können aufgrund der Anämie, die sekundär zur Knochenmarkinfiltration auftritt, Müdigkeit und Unverträglichkeit gegenüber körperlicher Anstrengung zeigen. Das Auftreten von Blutungsereignissen als Folge der niedrigen Thrombozytenzahl ist sehr selten.7

Staging und prognostische Indikatoren

Das Staging wird durchgeführt, um die Krankheitslast zu definieren, die mittlere Überlebenszeit vorherzusagen und die Prognose anzugeben. Die gebräuchlichsten Stadieneinteilungssysteme für CLL sind das Rai- und das Binet-System.4,5,14,15 Das Rai-System, das in den USA häufiger verwendet wird, unterscheidet zwischen 3 Risikogruppen auf der Grundlage von Blut- und Knochenmarkswerten und körperlichen Untersuchungen; die Stadien reichen von 0 (niedriger Risikostatus) bis III bis IV (hoher Risikostatus). Das in Europa weit verbreitete Binet-System teilt die Gruppen in 3 Stadien (A-C) ein, basierend auf der Anzahl der lymphatischen Stellen, den Hämoglobinwerten und den Thrombozytenwerten.4,5,14-16 Das Lugano Modification of Ann Arbor Staging System wird für SLL verwendet und basiert die Stadieneinteilung I bis IV auf dem Ausmaß des nodalen und extranodalen Krankheitsstatus.5,17

DNA-Sequenzierung, Zytogenetik (z. B. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und Durchflusszytometrie) und die Untersuchung auf Serummarker sind nützlich, um die Prognose der Patienten zu beurteilen.5 Der IGHV-Mutationsstatus ist ein signifikanter Prädiktor für das Ergebnis; Patienten mit nicht mutiertem IGHV haben eine schlechte Prognose, die unabhängig vom Krankheitsstadium ist.5 Der IGHV-Mutationsstatus wird der Durchflusszytometrie vorgezogen; wenn der IGHV-Status jedoch nicht verfügbar ist, kann die Durchflusszytometrie für CD38, ζ-Ketten-assoziierte Proteinkinase 70 (ZAP-70) und CD49d nützliche Surrogatmarker darstellen. Gegenwärtig sind die Tests für CD38, ZAP-70 und CD49d nicht standardisiert oder in verschiedenen Labors reproduzierbar, und sie werden außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen. Mutationen im BTK-Gen und in den Phospholipase Cγ2-Genen können ebenfalls ungünstig sein, insbesondere während einer Therapie mit Ibrutinib (einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor). NOTCH1-, SF3B1- und BIRC3-Genmutationen können eine variable prognostische Bedeutung aufweisen.5

CLL-Heterogenität kann innerhalb desselben Patienten über die Zeit bestehen. Genomische Veränderungen können im Verlauf der Erkrankung auftreten und durch Behandlungen beeinflusst werden; die Veränderungen wirken sich letztlich auf die Krankheitsprognose aus.7

Im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kohorten haben Patienten mit CLL ein höheres Risiko, andere Krebsarten zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf die Chemoimmuntherapie oder auf immunologische Defekte zurückzuführen ist. Das Risiko für eine zweite Krebserkrankung ist bei Patienten, die mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) behandelt werden, 2,38-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Im Allgemeinen haben diese Patienten eine eher schlechte Prognose.18

Behandlung

Wann soll die Behandlung eingeleitet werden

Der klinische Verlauf der CLL ist äußerst vielfältig. Ungefähr ein Drittel der Patienten mit CLL benötigt nie eine Behandlung und stirbt an anderen Ursachen als der CLL. Bei anderen Patienten treten krankheitsbedingte Anzeichen und Symptome auf, die eine Behandlung zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Diagnose erforderlich machen.7 Die Entscheidung, eine Behandlung für die CLL einzuleiten, basiert auf dem Vorhandensein einer fortschreitenden Erkrankung. Die Anzeichen und Symptome einer fortschreitenden Erkrankung sind in Tabelle 1 aufgeführt.4,7

Patienten mit Erkrankungen im Frühstadium oder mit niedrigem Risiko (Lugano-Stadium II-IV bei SLL; Rai 0 oder Binet A bei CLL) und mit mittlerem Risiko (Rai I-II, Binet B) können ohne Behandlung überwacht werden, bis eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt. Eine fortgeschrittene Erkrankung mit hohem Risiko (Rai III-IV, Binet C) mit progredienter Zytopenie erfordert eine Behandlung.4,5 Bei Patienten mit lokalisierter SLL (Lugano-Stadium I) ist eine lokoregionale Strahlentherapie bei den meisten Patienten indiziert, außer bei Patienten mit bestimmten Komorbiditäten oder mit dem Potenzial für Langzeittoxizität.5

Behandlungsansprechen

Komplette und partielle Remissionen werden als positives Ansprechen auf die Behandlung betrachtet, während eine stabile Erkrankung und eine progrediente Erkrankung als Behandlungsversagen gelten. Strenge Kriterien für das Ansprechen, die auf den Surrogatmarkern der Tumorlast basieren, wurden vom International Workshop on CLL im Jahr 2008 überarbeitet. Im Allgemeinen ist eine komplette Remission das Verschwinden der Erkrankung auf klinischer Ebene, einschließlich der Auswertung des Knochenmarks. Eine partielle Remission ist eine ≥50%ige Reduktion der Erkrankung, eine stabile Erkrankung ist eine Veränderung von -49% bis 49%, und eine progressive Erkrankung ist eine ≥50%ige Zunahme. Eine refraktäre Erkrankung ist durch Behandlungsversagen oder Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung gekennzeichnet. Ein Rückfall liegt vor, wenn die Krankheit nach 6 Monaten eines günstigen Ansprechens auf die Behandlung fortschreitet.4

Da die Entwicklung neuer Therapien die Vorhersagbarkeit früherer Definitionen des Behandlungsansprechens auf die Ergebnisse beeinträchtigt hat, wurden Ansprechkriterien evaluiert, um die Ergebnisse besser vorherzusagen.5,19 Tumor-Flare-Reaktionen mit Lenalidomid (d. h. schmerzhafte Vergrößerung der Lymphknoten, Lymphozytose, Splenomegalie, Fieber, Hautausschlag und Knochenschmerzen) können nach den Kriterien von 2008 die Kriterien für eine progrediente Erkrankung erfüllen; allerdings kann ein Tumor-Flare prädiktiv für ein klinisches Ansprechen auf Lenalidomid sein.5,19,20 Darüber hinaus kann es bei Ibrutinib, Acalabrutinib, Idelalisib und Duvelisib zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Lymphozytose kommen, die nicht auf ein Versagen der Behandlung hindeutet.5 Eine neue Ansprechkategorie „partielles Ansprechen mit Lymphozytose“ repräsentiert Patienten mit einer Verkleinerung der Lymphknoten, Splenomegalie und anderen Markern für ein günstiges Ansprechen und keinen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung außer einer Lymphozytose.19

Auswahl der Behandlung

Entscheidungen über die Behandlung von Patienten mit CLL basieren auf mehreren Faktoren, einschließlich des Patientenstatus, des genetischen Profils, des Krankheitsstatus und des Ansprechens auf frühere Behandlungen (Tabelle 2).7

Die Standardtherapie der ersten Wahl bei CLL ist FCR. Sie führt zu einer hohen Gesamtansprechrate von bis zu 95 %, mit einer 70 %igen kompletten Ansprechrate; allerdings wird dieses Schema nur bei ausgewählten Patienten bevorzugt.21 Einige Patienten sind nach einer FCR-Behandlung mindestens ein Jahrzehnt in Remission geblieben, insbesondere solche mit mutiertem IGHV.22 Die Forschung konzentriert sich auf die Minimierung der Toxizität und die Verkürzung der Behandlungsdauer, um die Gesamtbelastung durch die Chemoimmuntherapie zu reduzieren.7 Zu beachten ist, dass Fludarabin aufgrund der Therapierefraktärität keine Behandlungsoption für TP53- und del(17p)-Mutationen ist; Patienten mit diesen Mutationen haben eine schlechte Prognose und werden wahrscheinlich eine Therapieresistenz und einen Rückfall erleiden.5,7

Im Laufe der Zeit haben Patienten das Potenzial, einen Rückfall zu erleiden oder refraktär gegenüber der Behandlung zu werden. Patienten, die eine Remissionsdauer von mindestens 2 bis 3 Jahren aufweisen, sollten das gleiche Chemoimmuntherapie-Schema erhalten wie der vorherige Kurs, obwohl bei kumulativen Toxizitäten (z. B. Knochenmarkstoxizität bei FCR) Vorsicht geboten ist. Patienten, die refraktär sind oder innerhalb von 2 bis 3 Jahren einen Rückfall erleiden, sollten nicht mit der gleichen Therapie behandelt werden und die Teilnahme an einer klinischen Studie in Erwägung ziehen.7

Neue Therapien

Einige neuartige Therapien mit spezifischen Krebszell-Targets sind für den Einsatz bei CLL indiziert. Sie haben nachweislich bessere Ergebnisse für die Patienten gebracht und werden hier kurz besprochen. Insgesamt bieten die neuen Therapien den Vorteil einer oralen Behandlung sowie unterschiedliche und spezifischere Wirkstoffziele.

BTK-Inhibitoren

Ibrutinib ist ein Inhibitor von BTK, einem Signalmolekül des B-Zell-Rezeptor- (BCR) und Zytokin-Rezeptor-Wegs, das am B-Zell-Trafficking, der Chemotaxis und Adhäsion beteiligt ist. Es hemmt die Proliferation und das Überleben bösartiger B-Zellen. Ibrutinib ist indiziert für die Behandlung von CLL und SLL mit oder ohne del(17p) und wird als orale Kapsel oder Tablette einmal täglich eingenommen.23

Acalabrutinib ist ein BTK-Inhibitor der zweiten Generation und ist wirksam bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL. Er wird als orale Kapsel zweimal täglich verabreicht.5,24 Acalabrutinib sollte nicht bei Patienten mit BTK-C481S-Mutationen eingesetzt werden, die refraktär gegenüber Ibrutinib sind.5

B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor

Venetoclax ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor von B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2), einem antiapoptotischen Protein, das in CLL-Zellen überexprimiert sein kann. Es ermöglicht die Apoptose von Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren. Venetoclax ist als einmal täglich oral einzunehmende Dosis für die Behandlung von CLL und SLL mit oder ohne del(17p) bei Patienten indiziert, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.25

PI3K-Inhibitoren

Idelalisib ist ein Inhibitor der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), die an mehreren B-Zell-Signalwegen (einschließlich BCR, CXCR4 und CXCR5) beteiligt ist, die am Trafficking und Homing von B-Zellen in die Lymphknoten und das Knochenmark beteiligt sind. Es hemmt und reduziert die Chemotaxis, die Adhäsion und die Lebensfähigkeit der Zellen. Idelalisib ist indiziert bei rezidivierter CLL in Kombination mit Rituximab bei Patienten, bei denen Rituximab allein aufgrund von Komorbiditäten nicht als geeignete Therapie in Frage käme. Es wird auch für Patienten empfohlen, die mindestens 2 vorherige systemische Therapien erhalten haben. Idelalisib wird oral eingenommen, zweimal täglich.26

Duvelisib ist ein dualer Inhibitor der PI3K-δ- und PI3K-γ-Isoformen in verschiedenen B-Zell-Signalwegen (BCR- und CXCR12-vermittelte Chemotaxis maligner B-Zellen) und hat die Induktion einer Wachstumshemmung und Reduktion der Lebensfähigkeit maligner B-Zellen und primärer CLL-Tumorzellen gezeigt. Duvelisib ist indiziert für rezidivierte/refraktäre CLL/SLL nach zwei vorangegangenen Therapien in einer zweimal täglich oral einzunehmenden Dosis.27

Hämatopoetische Zelltransplantation

Die Rolle der hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) ändert sich mit dem Aufkommen neuer pharmakologischer Behandlungen. Es hat sich gezeigt, dass die allogene HZT für Patienten mit del(17p) und TP53-Mutationen langfristige Vorteile bietet. Mit der Verfügbarkeit von niedermolekularen Inhibitoren (z. B. Ibrutinib und Venetoclax), die bei Patienten mit del(17p)- und TP53-Mutationen, die refraktär gegenüber Erstlinientherapien sind oder einen Rückfall erlitten haben, günstige Ergebnisse aufweisen, kann die allogene HKT den Patienten vorbehalten werden, die zuerst niedermolekulare Inhibitoren eingesetzt haben.5

Schlussfolgerungen

Investigatoren forschen weiter, um zuverlässige, reproduzierbare und leicht zugängliche prognostische Faktoren zu identifizieren, die bei Behandlungsentscheidungen helfen und den Gesamtverlauf der CLL verbessern. Viele Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, erleiden irgendwann einen Rückfall oder schreiten weiter fort, so dass mehrere Therapielinien und neue therapeutische Optionen erforderlich sind. Da es keinen Behandlungsstandard für die CLL gibt, bestehen viele Herausforderungen und Fragen. Es besteht Forschungsbedarf, um das beste Behandlungsschema für Patienten zu bestimmen, die bei Behandlungsbeginn die Vielfalt der genetischen Mutationen und Faktoren in Betracht ziehen.

Die mögliche Entwicklung weiterer Mutationen und die sich verändernden Faktoren, die im Verlauf der Krankheit auftreten können, müssen bei Behandlungsentscheidungen berücksichtigt werden. Da die Ansprechraten und die Dauer der Behandlung zunehmen und sich das Verständnis der CLL verbessert, müssen die Patienten möglicherweise mit einer längeren Behandlungsdauer, einer größeren Exposition gegenüber den Therapien und einem längeren Kontakt mit den mit den Therapien verbundenen Toxizitäten rechnen. Die Forschung ist notwendig, um die Behandlungsstrategien zu optimieren, um die Toxizitäten zu begrenzen und die allgemeine Lebensqualität zu erhöhen. Da Patienten viele Jahre mit CLL leben, werden zusätzliche Behandlungsoptionen benötigt – solche, die die Therapieschemata vereinfachen und weniger unerwünschte Wirkungen und Toxizitäten aufweisen, und solche, die auf aggressive, rezidivierte oder refraktäre Erkrankungen abzielen. Weitere Forschungen sind notwendig, um eine pharmakologische Heilung zu finden und mehr über Ursachen und Prävention zu erfahren.

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