Verschiedene Studien haben gezeigt, dass bei der Verwendung von festen TSH-Obergrenzen 8-28 % der schwangeren Frauen eine TSH-Konzentration haben, die als zu hoch angesehen wird. Diese Zahlen sind viel größer als die etwa 3-4 %, die einen zu hohen TSH-Wert haben würden, wenn bevölkerungsbasierte Referenzbereiche zur Definition der TSH-Obergrenzen verwendet würden. Die Medikalisierung einer Gruppe von Frauen, die so groß ist wie 8-28 %, ist ungerechtfertigt, unhaltbar und würde wahrscheinlich mehr Schaden als Nutzen bringen. Weitere Daten weisen darauf hin, dass die Obergrenze für TSH höher liegen sollte. Durch die Zusammenfassung von 14 Studien, die bevölkerungsbasierte schwangerschaftsspezifische Referenzbereiche für TSH und/oder FT4 berechnet haben, konnte unsere Gruppe zeigen, dass in mehr als 90 % aller Studien die Obergrenze für TSH über 2,5 oder 3,0 mU/l lag. Darüber hinaus berichten die wenigen Studien, die in einer Population durchgeführt wurden, die nachweislich jodversorgt war, eine Obergrenze für TSH von 4,04 und 4,34 mU/l , wobei die Auswirkungen des Jodstatus der Bevölkerung auf die Werte des Referenzbereichs noch untersucht werden müssen. Interessanterweise musste eine große randomisierte kontrollierte Studie, die etwa 100.00 schwangere Frauen auf subklinische Hypothyreose und Hypothyroxinämie unter Verwendung der festgelegten TSH-Cut-offs untersuchte, ihre Protokolle ändern, da sich die TSH-Obergrenze nach der Untersuchung von etwa 15.000 Frauen als 4,0 mU/l herausstellte.
Die ATA-Leitlinien 2017 empfehlen nun Folgendes:
- 1)
Berechnen Sie schwangerschafts- und laborspezifische Referenzbereiche für TSH und FT4
- 2)
Wenn 1 nicht möglich ist, übernehmen Sie einen Referenzbereich aus der Literatur, der mit einem ähnlichen Assay und vorzugsweise auch in einer Population mit ähnlichen Merkmalen (i.d. h. Ethnie, BMI, Jodstatus)
- 3)
Wenn 1 und 2 nicht möglich sind, ziehen Sie 0,5 mU/l vom Nicht-Schwangerschafts-Referenzbereich ab (was in den meisten Zentren zu einem Cut-off von etwa 4,0 mU/l führen würde)
Meine Interpretation dieser Empfehlungen ist wahrscheinlich strenger als die der meisten Endokrinologen oder Gynäkologen. Laborspezifische Referenzbereiche identifizieren Frauen mit Schwangerschafts-Schilddrüsenfehlfunktion besser als Referenzbereiche, die nach einer anderen Methodik definiert wurden. Die Berechnung laborspezifischer Referenzbereiche ist nicht schwierig und jedes Krankenhaus, in dem pränatale Betreuung angeboten wird, wäre in der Lage, eine gute Studie zu sehr geringen Kosten (d.h. weniger als ein paar Tausend Euro/GBP) durchzuführen, insbesondere wenn es mit der Abteilung für klinische Chemie zusammenarbeitet. Angemessene Referenzbereiche können durch die Auswahl von mindestens 400 schwangeren Frauen mit einer Einlingsschwangerschaft erhalten werden, die frei von vorbestehenden Schilddrüsenerkrankungen sind, keine die Schilddrüse störenden Medikamente verwenden, sich keiner IVF-Behandlung unterzogen haben und TPOAb-negativ sind. Daher bin ich der Meinung, dass Ärzte, wenn ein Zentrum keine laborspezifischen Referenzbereiche zur Verfügung hat, nicht automatisch zu Schritt 2 oder 3 der Richtlinienempfehlungen übergehen sollten, sondern versuchen sollten, laborspezifische Referenzbereiche zu erhalten. Die Berechnung solcher Referenzbereiche wird die Qualität der klinischen Diagnose von Schilddrüsenfunktionsstörungen in der Schwangerschaft sofort verbessern. Wenn spezifisches Fachwissen fehlt, sind Gruppen, die sich mit dem Thema Schilddrüse und Schwangerschaft beschäftigen (einschließlich unserer Gruppe), mehr als bereit, ihre Erfahrungen zu teilen.
Obwohl es klar zu sein scheint, dass feste obere TSH-Grenzwerte von 2,5 mU/l oder 3,0 mU/l nicht mehr als angemessen angesehen werden können, scheinen die neuen ATA-Leitlinien eine Ausnahme zu machen. Eine neue Empfehlung besagt, dass eine Levothyroxin-Behandlung bei einem TSH-Wert über dem Referenzbereich bei TPOAb-negativen Frauen in Betracht gezogen werden kann, während bei TPOAb-positiven Frauen eine Behandlung ab einem TSH-Wert über 2,5 mU/l in Betracht gezogen werden kann. Dies basiert auf Daten aus Beobachtungsstudien, die zeigen, dass bei TPOAb-positiven Frauen mit hochnormalen TSH-Konzentrationen (d. h. über etwa 2,5 mU/L) ein höheres Risiko für Fehl- und Frühgeburten besteht. Neue Studien, die nur kurz nach der Veröffentlichung der neuen Leitlinien veröffentlicht wurden, konnten jedoch keinen günstigen Effekt der Levothyroxin-Behandlung für Frauen mit einem TSH-Wert über 2,5 mU/L zeigen, fanden aber günstige Effekte für Frauen mit einem TSH-Wert über 4,0 mU/L . Es sind jedoch größere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die wahre TSH-Konzentration zu identifizieren, ab der das Auftreten von klinischen Nebenwirkungen erhöht ist.
Während viel Aufmerksamkeit auf die Definition der TSH-Obergrenze gerichtet wurde, ist die Definition einer Schilddrüsenfehlfunktion auch von der FT4-Konzentration abhängig. Bei einem hypothetischen Patienten mit einem TSH-Wert von 5,5 mU/l entscheidet beispielsweise die FT4-Konzentration darüber, ob eine overt Hypothyreose oder eine subklinische Hypothyreose vorliegt. Die Unterscheidung zwischen diesen klinischen Krankheitsentitäten kann große Konsequenzen für das klinische Work-up und die Vorgehensweise haben. Obwohl einige Studien Zweifel an der Validität von FT4-Immunoassays während der Schwangerschaft geäußert haben, ist es wichtig zu erkennen, dass die überwiegende Mehrheit der Patientinnen in der Frühschwangerschaft vorgestellt wird, in der die Assay-Interferenz durch Schilddrüsenhormon-Bindungsproteine nicht relevant ist (nur im dritten Trimester relevant). Darüber hinaus werden laborspezifische Referenzbereiche für FT4 immer noch Frauen mit wirklich niedrigem oder wirklich hohem FT4 korrekt identifizieren, da es eine hohe Korrelation zwischen FT4-Konzentrationen gibt, die mit Immunoassays und nach Ungleichgewichtsdialyse oder mit LCMS gemessen werden. Die Alternative, die Grenzwerte für Gesamt-T4 außerhalb der Schwangerschaft um 150 % zu erhöhen, scheint angesichts der schwangerschaftsspezifischen Veränderungen und der fehlenden Assoziation von Gesamt-T4 mit ungünstigen Ergebnissen nicht praktikabel zu sein.