Subkorneale pustulöse Dermatose (Sneddon-Wilkinson-Krankheit), die in Verbindung mit einem nodalen Marginalzonen-Lymphom auftritt: Ein Fallbericht
Mondhipa Ratnarathorn1, Jeffrey Newman MD PhD2
Dermatology Online Journal 14 (8): 6
1. UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA. [email protected]
2. Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA. [email protected]
Abstract
Sneddon-Wilkinson-Krankheit oder subkorneale pustulöse Dermatose (SPD) ist eine seltene, gutartige entzündliche Hauterkrankung unbekannter Ätiologie. SPD ist mit verschiedenen systemischen Erkrankungen assoziiert, darunter Immunglobinopathien und lymphoproliferative Erkrankungen. Es ist unwahrscheinlich, dass die Beziehung zwischen SPD und Immundysfunktion zufällig ist, obwohl es immer noch ein Rätsel bleibt, ob die assoziierten Gammopathien primär oder sekundär für die Pathogenese der Erkrankung sind. Wir berichten hier über den ersten Fall von SPD in Verbindung mit einem Marginalzonen-Lymphom.
Klinischer Verlauf
Eine 45-jährige Frau stellte sich im November 2004 in unserer Universitätspraxis vor und klagte über einen schmerzhaften, pruriginösen und ausgedehnten Ausschlag seit 5 Monaten. Der Ausschlag begann im Bereich des Kragens und breitete sich anschließend bis in die Inframammarfalten aus. Abgesehen von dem schmerzhaften Ausschlag befand sich die Patientin in ihrem üblichen Gesundheitszustand und nahm keine Medikamente außer Hydrocodon mit Paracetamol gegen Hautschmerzen ein.
Die körperliche Untersuchung ergab pustulöse, verkrustete, erythematöse, scharf begrenzte Plaques, die sich in Hautfalten einschließlich der Halsbasis und der inframammären Haut konzentrierten. Die Differentialdiagnose umfasste subkorneale pustulöse Dermatose (Sneddon-Wilkinson-Krankheit), Pemphigus folliaceus, pustulöse Psoriasis und IgA-Pemphigus. Es wurden Biopsien zur lichtmikroskopischen und immunfluoreszenten Untersuchung entnommen.
Die Histopathologie zeigte eine akantholytische subkorneale vesikulo-bullöse Dermatitis mit Neutrophilen. Das Immunfluoreszenzpräparat zeigte nur granuläres C3 und schwache lineare IgA-Färbung an der dermal-epidermalen Grenze. Vor dem Hintergrund einer subkornealen pustulösen Morphologie in der Lichtmikroskopie wurden diese Befunde jedoch als unspezifisch beurteilt. Basierend auf den klinischen und histopathologischen Merkmalen wurde die Diagnose einer subkornealen pustulösen Dermatitis (SPD, Sneddon-Wilkinson-Krankheit) gestellt.
Laboruntersuchungen zeigten eine leichte Anämie (Hämatokrit=31,2%, Normalbereich=34-48%), Thrombozytose (Thrombozytenzahl=480 x 10³ Zellen pro Mikroliter, Normalbereich=130-400 x 10³ Zellen pro Mikroliter) und eine leichte Hypoalbuminämie (Albumin=3,3 g/dl, Normalbereich=3,4-4,8 g/dl). Der Rest des kompletten Blutbildes und der Serumchemie war normal.
SPD wird häufig in Verbindung mit Plasmazelldyskrasien berichtet. Die Untersuchung der Serumprotein-Elektrophorese (SPEP) zeigte eine schwache Bandenbildung im Bereich des Immunglobulins gamma (IgG). Die anschließende Immunofixierung zeigte sowohl IgG kappa als auch IgG lambda, was gegen eine monoklonale Immunglobulinproduktion spricht. Die Urin-Protein-Elektrophorese (UPEP) wurde nicht durchgeführt, da der Urin negativ auf Protein getestet wurde.
Nach der Überprüfung eines normalen Spiegels der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase wurde unsere Patientin auf Dapson in einer Dosierung von 200 mg täglich und Fluocinonid-Salbe zweimal täglich eingestellt. Einen Monat später hatte sich ihr Hautbefund mit pustelbehafteten Plaques, die schätzungsweise 50 Prozent der Körperoberfläche bedeckten, verschlimmert. Außerdem fiel der Hämatokrit auf ein Niveau von 25 Prozent. Angesichts des schlechten anfänglichen Ansprechens und der verschlechterten Anämie wurde Dapson zugunsten von Prednison 60 mg täglich und Acetretin 25 mg täglich abgesetzt; das topische Kortikosteroid wurde fortgesetzt.
Einen Monat später wurde ein teilweises Ansprechen mit Austrocknung und Abschuppung vieler der zuvor pustulösen Plaques beobachtet. Die Dosis von Acitretin wurde auf 50 mg täglich erhöht und die Dosis von Prednison wurde auf 40 mg täglich reduziert, gefolgt von einem langsamen Taper. Im Laufe der nächsten 2 Monate verbesserte sich die Haut bei einer Dosierung von 50 mg täglich Acitretin stetig, aber nicht deutlich.
Anschließend war die Patientin 6 Monate lang nicht mehr zur Nachuntersuchung erschienen. Während dieses Zeitraums reduzierte sie ihre Acitretin-Dosis auf 25 mg/Tag. Ihre Erkrankung zeigte eine mäßige Kontrolle mit Erythem und Schuppung am Rumpf, an den Handflächen und an den Fußsohlen.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung zeigte die Laborauswertung einen Abfall der weißen Blutkörperchen auf 2,5 X 10³ Zellen pro Mikroliter (Normalbereich 4,5 X 10³ bis 11 X 10³). Außerdem sank die absolute Neutrophilenzahl auf 0,72 X 10³ Zellen pro Mikroliter (Normalbereich 1,8 X10³ bis 7,7 X 10³). Die vorherigen Werte lagen alle im Normalbereich. Die Lymphozytenzahl lag im Normalbereich. Nach Bestätigung des Ergebnisses wurde die Verdachtsdiagnose einer arzneimittelbedingten Neutropenie gestellt und Acitretin wurde abgesetzt. Eine Colchicin-Therapie wurde in einer Dosierung von 0,6 mg 3-mal täglich zusätzlich zur Fluocinonid-Salbe eingeleitet.
In den nächsten 3 Monaten kam es zu einer stetigen Verschlechterung der SPD unserer Patientin ohne Rebound der weißen Blutkörperchen oder der absoluten Neutrophilenzahl. Sie wurde wieder auf Acitretin eingestellt und Colchizin wurde abgesetzt.
Die Knochenmarksbiopsie ergab eine monotypische Population von B-Lymphozyten, die CD19, CD5, CD20, FMC7 und die leichte Lambda-Kette exprimierten. Nach morphologischen Kriterien war die abnorme Population konsistent mit einem lymphozytären Lymphom. Das Cyclin-D1 war negativ, was gegen ein Mantelzell-Lymphom spricht. CD25 und CD103 waren negativ, was ein Haarzell-Lymphom ausschließt. Zytogenetische Untersuchungen ergaben eine Trisomie an Chromosom 12. Die Patientin unterzog sich auch einer Computertomographie des Brustkorbs, des Abdomens und des Beckens. Vergrößerte Lymphknoten wurden in der beidseitigen Axilla, im Mediastinum, im Ligamentum gastrohepaticum, im Retroperitoneum, im Omentum, entlang der iliakalen Arterien und in der Leistengegend festgestellt. Es wurde eine fetthaltige Infiltration der Leber vermutet. Die Milz erschien normal. Zusammengenommen sind die Befunde am ehesten mit der Diagnose eines nodalen Marginalzonen-Lymphoms vereinbar.
Das Marginalzonen-Lymphom wurde im April 2006 diagnostiziert und eine Therapie mit Rituximab (Anti-CD20, ein B-Lymphozyten-Marker) eingeleitet. Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der sich gegen das B-Zell-Antigen CD20 richtet. CD20 wird auf allen Stadien normaler B-Lymphozyten, aber auch auf den meisten B-Zell-Lymphomen exprimiert. Die lymphotoxischen Wirkungen von Rituximab, zu denen die direkte Signalisierung von Apoptose, Komplementaktivierung und zellvermittelter Zytotoxizität gehören, verhindern die Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen und die anschließende Bildung von Antikörpern, wie z. B. IgA.
Nach einem Jahr Behandlung zeigte das Lymphom der Patientin zwar kaum noch ein radiologisches Ansprechen, aber die kutane Eruption wurde besser beherrschbar. Während die Verbesserung ihrer SPD ein Abklingen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung darstellen könnte, ist es verlockend zu spekulieren, dass das Rituximab eine Rolle spielte. Da der Großteil des Tumors unserer Patientin schlecht auf die Therapie ansprach, ist es unwahrscheinlich, dass die beobachteten Verbesserungen auf die Anti-Tumor-Wirkung des Medikaments zurückzuführen sind. Stattdessen postulieren wir, dass die Verbesserung der Hauterkrankung durch das Anti-CD20-Targeting eines nicht-neoplastischen B-Zellklons vermittelt wurde.
Zurzeit wird die Patientin in der Klinik weiter verfolgt. Ihre chronische Hauterkrankung ist stabil und wird mit 50 mg Acitretin pro Tag, abwechselnd mit 25 mg Acitretin pro Tag, kontrolliert. Simvistatin in einer Dosis von 20 mg pro Tag wurde kürzlich zu ihrem Medikamentenregime hinzugefügt, um die Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie als Folge der Acitretin-Anwendung zu behandeln. Die Behandlung des nodalen Marginalzonen-Lymphoms wird weiterhin mit Rituximab von ihrem Onkologen in einem anderen Krankenhaus durchgeführt.
Erörterung
Sneddon-Wilkinson oder subkorneale pustulöse Dermatose (SPD) ist eine seltene, gutartige entzündliche Hauterkrankung unbekannter Ätiologie. Ursprünglich 1956 beschrieben, tritt die SPD bei Menschen aller ethnischen Gruppen und häufiger bei Frauen mittleren Alters und älteren Menschen auf.
SPD wird als eine neutrophile Dermatose klassifiziert. Sie präsentiert sich mit chronischen, wiederkehrenden vesikulopustulären Eruptionen. Die Läsionen koaleszieren in ringförmigen, zirkinaten oder serpinginösen Mustern und bevorzugen den Rumpf und intertriginöse Bereiche, einschließlich der Axillen, der Leisten und der submammären Regionen. Histopathologisch ist das Markenzeichen der SPD eine streng subkorneale Pustel, die mit polymorphkernigen Leukozyten gefüllt ist. Die darunter liegende Epidermis bleibt in der Regel verschont und zeigt eine minimale Spongiose oder Akantholyse.
Es wird allgemein angenommen, dass SPD aus einem abnormalen Zytokinprofil resultiert, das auf eine immunologische Dysfunktion zurückzuführen ist. Erhöhte Konzentrationen der neutrophilen Chemoattraktoren Interleukin-8 und Leukotrien B4 sowie des Komplementfragments C5a und seines Metaboliten C5a des Arg wurden in pustulösen Extrakten von Fällen von SPD isoliert. Eine übertriebene Aktivierung von Leukozyten, wahrscheinlich durch normale Signalwege, führt zu einer neutrophilen Infiltration, gefolgt von einer Gewebedestruktion. Trotz vieler Versuche konnte bisher kein infektiöser Erreger oder anderer immunogener Auslöser bei SPD-Patienten identifiziert werden.
Die Immunfluoreszenz ist bei SPD klassischerweise negativ. Es wurden jedoch Fälle mit klinischen Merkmalen von SPD und positiver Immunfluoreszenz von IgA, beschränkt auf die obere Epidermis, berichtet. Das Ziel dieser IgA-Autoantikörper ist Desmocollin 1 . Gekennzeichnet durch intraepidermale neutrophile Pusteln und interzelluläre IgA-Ablagerungen, ähnelt dieser Zustand dem IgA-Pemphigus. Die Verteilung der subkornealen Läsionen kann weit verbreitet sein und die Kopfhaut und das Gesicht einbeziehen, Stellen, die bei klassischem SPD normalerweise verschont bleiben. Diese Fälle bilden eine Untergruppe und werden sowohl als subkorneale pustulöse Dermatose Typ IgA-Pemphigus als auch als IgA-Pemphigus: Typ SPD bezeichnet. Unser Patient zeigte keine intraepidermale Färbung. Die IgA- und C3-Reaktivität, die nur an der dermo-epidermalen Grenzfläche beobachtet wurde, wurde als Hintergrundintensität beurteilt. Nach den Kriterien der Immunfluoreszenz zeigte unser Patient also eine klassische SPD.
SPD tritt häufig in Verbindung mit verschiedenen systemischen Erkrankungen auf, einschließlich Immunglobinopathien und lymphoproliferativen Erkrankungen wie dem IgA-Multiplen Myelom. Andere berichtete Assoziationen umfassen CD30+ anaplastische großzellige Lymphome, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Apudom, rheumatoide Arthritis, Hyperthyreose und Mycoplasma pneumoniae-Infektion . Es ist unwahrscheinlich, dass die Beziehung zwischen SPD und Immundysfunktion zufällig ist, obwohl es ein Rätsel bleibt, ob die assoziierten Gammopathien primär oder sekundär für die Pathogenese der Krankheit sind. Wir berichten hier über den ersten Fall von SPD in Verbindung mit einem Marginalzonen-Lymphom. Obwohl unsere Patientin keine serologischen Beweise für die Plasmazelldyskrasien aufwies, die üblicherweise mit SPD assoziiert sind, ergab eine genauere Analyse ihrer Laboruntersuchung eine anhaltende Neutropenie. Nachdem eine medikamentöse Behandlung als Ursache ausgeschlossen werden konnte, ergab die weitere Untersuchung die zugrunde liegende Erkrankung. Obwohl ein negativer Immunelektrophorese-Test für den Kliniker beruhigend sein kann, ist die Möglichkeit einer zugrundeliegenden lymphoproliferativen Erkrankung nicht ausgeschlossen und Wachsamkeit sollte beibehalten werden.
Es gibt keine Heilung für SPD; die palliative Behandlung konzentriert sich auf das anti-neutrophile Sulfon, Dapson. Andere Therapien umfassen Etretinat, Acitretin, PUVA, schmalbandiges UVB und Prednison. Unser Patient sprach nicht gut auf Dapson an, verbesserte sich aber unter Acitretin und hochwirksamen topischen Steroiden.
Die weitere Untersuchung der Ätiologie und Pathogenese dieser neutrophilen Dermatose wird wertvolle Erkenntnisse über die Mechanismen der autoimmunen paraneoplastischen Syndrome liefern. Ein Verständnis des klinischen Profils der SPD und ihrer systemischen Assoziationen wird möglicherweise eine frühzeitige Diagnose von Immunstörungen durch ihre dermatologischen Manifestationen ermöglichen und die Auswahl und Behandlung dieser systemischen Störungen verbessern.
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