SRS führt zu einem breiten Spektrum an abnormen körperlichen Merkmalen und funktionellen Anomalien. Für ein optimales Management dieser Patientengruppe sind eine multidisziplinäre Nachsorge und eine frühzeitige, gezielte Intervention notwendig.
4 Empfehlung
4.1 Patienten mit SRS sollten in Abstimmung mit ihrem lokalen Zentrum eine multidisziplinäre Betreuung in einem Zentrum mit Expertise für SRS erhalten. Das multidisziplinäre Team sollte aus pädiatrischen Subspezialisten wie einem Endokrinologen (Koordinator), einem Gastroenterologen, einem Diätassistenten, einem klinischen Genetiker, einem kraniofazialen Team, einem orthopädischen Chirurgen, einem Neurologen, einem Sprachtherapeuten und einem Psychologen bestehen. (A+++)
Frühe Fütterung und Ernährungsunterstützung
Das typische Neugeborene mit SRS hat einen Längen-SDS unter dem Gewichts-SDS; aber nach der Geburt fällt der Gewichts-SDS aufgrund von Appetitlosigkeit, Fütterungsschwierigkeiten und gastrointestinalen Problemen unter den Längen-SDS4,17,73,81. Im Laufe der Zeit kann eine fortschreitende Gedeihstörung zu einem kalorienbedingten Längendefizit führen4,15,82.
Fütterungsschwierigkeiten und Gedeihstörung sind bei Patienten mit SRS wesentlich häufiger als bei Kindern mit SGA aber nicht SRS4,17. Die Gedeihstörung bei Kindern mit SRS ist wahrscheinlich auf eine Kombination von Faktoren zurückzuführen, darunter Fütterungsschwierigkeiten (schlechter Appetit, oromotorische Probleme und die daraus resultierende geringe Kalorienaufnahme) sowie funktionelle und strukturelle gastrointestinale Probleme. Verdauungsprobleme oder Mangelernährung treten bei über 70 % der Patienten mit SRS82 auf, einschließlich eines schweren gastroösophagealen Refluxes bei 55 %, der oft zu anhaltendem Erbrechen nach dem Alter von 1 Jahr führt. Verstopfung ist ebenfalls häufig, insbesondere nach dem 2. Lebensjahr82. Cyproheptadin, das als Appetitstimulans eingesetzt wird, verbessert die Gewichtszunahme bei anderen pädiatrischen Erkrankungen83,84; es sind jedoch spezifische Studien zu seiner Verwendung bei SRS erforderlich, bevor es bei diesen Patienten empfohlen werden kann.
Die wichtigsten therapeutischen Ziele für die ersten 2 Lebensjahre bei Patienten mit SRS sind die Unterstützung der Ernährung, die Vorbeugung von Hypoglykämie und die Behebung eines kalorienbedingten Längen- oder Größendefizits, das vor Beginn der GH-Therapie angegangen werden sollte (siehe folgende Abschnitte zur Vorbeugung von Hypoglykämie und zur GH-Therapie). Allerdings ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, insbesondere während der nicht-volitionellen Fütterung, da eine schnelle Aufhol-Gewichtszunahme bei Kindern, die mit SGA geboren wurden, mit einem erhöhten Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen im späteren Leben in Verbindung gebracht wurde85.
Kinder mit SRS haben eine abnorme Körperzusammensetzung mit geringer Muskelmasse und sind typischerweise leicht für ihre Länge oder Größe3,15,86,87. Unserer Erfahrung nach ist das Ziel für einen gesunden Ernährungszustand eng gesteckt und hängt von der individuellen angeborenen Muskelmasse ab, und selbst eine leichte Überernährung (z. B. Gewicht >90 % des Idealgewichts für Länge oder Größe) kann die relative Fettmasse schnell erhöhen. Vorgeschlagene Zielwerte für Kinder im Alter von 2-4 Jahren, die sich auf eine GH-Therapie vorbereiten, sind: Gewicht 75-85% des 50. Zentilgewichtes für Länge oder Größe und/oder BMI 12-14 kg/m2, unter Verwendung von Höhenmessungen auf der längeren Seite, wenn eine bemerkenswerte Beinlängendiskrepanz festgestellt wird (siehe folgenden Abschnitt zur GH-Therapie). Ein Gewicht unter 70 % des Idealgewichts für Länge oder Größe beeinträchtigt die Wachstumsgeschwindigkeit, trotz GH-Behandlung. Bei Kindern >im Alter von 4 Jahren hängt der optimale Ziel-BMI von ihrer Muskelmasse ab. Zwei Patientengruppen bilden Ausnahmen von dieser Beobachtung. Erstens kann bei Patienten mit 11p15 LOM, die eine sehr geringe Muskelmasse und eine erhebliche Körperasymmetrie aufweisen, ein niedrigerer BMI angemessen sein (11-12 kg/m2). Zweitens könnte bei Patienten mit upd(7)mat mit nahezu normaler Muskelmasse ein höherer BMI akzeptabel sein (14-15 kg/m2).
5 Empfehlungen
5.1 Für die Ernährungsziele in den ersten Lebensjahren empfehlen wir eine Nahrungsergänzung* im Bewusstsein möglicher Gefahren eines schnellen postnatalen Aufholens, das zu einem späteren erhöhten metabolischen Risiko führt. (A+++)
5.2 Fragen Sie bei allen Kindern nach Darmdysmotilität (gastroösophagealer Reflux, verzögerte Magenentleerung und Verstopfung) und/oder screenen Sie diese frühzeitig. (A+++)
5.3 Diagnostizieren und behandeln Sie alle oromotorischen und/oder sensorischen Probleme, die die orale Nahrungsaufnahme beeinflussen. (A+++)
5.4 Bei Patienten mit schwerer Fütterungsinsuffizienz, die auf die Standardbehandlung nicht ansprechen, sollten anatomische oder funktionelle Störungen des Gastrointestinaltrakts, wie z. B. Malrotation, ausgeschlossen werden. (A+++)
5.5 Vermeiden Sie eine enterale Ernährung über eine nasogastrale oder gastrostomische Sonde bei einem Kind, das in der Lage ist zu essen, wenn eine adäquate Nahrungsergänzung vorhanden ist. (A+++)
5.6 Bei extremen Fütterungsschwierigkeiten oder gastroösophagealem Reflux ist die enterale Ernährung über eine Gastrostomiesonde (mit oder ohne Fundoplikatio) oder eine flache transgastrische Jejunostomie als letzter Ausweg in Betracht zu ziehen, um eine Hypoglykämie und/oder Mangelernährung zu verhindern. (A+++)
5.7 Vermeiden Sie bei enteraler Ernährung eine übermäßige Gewichtszunahme sowohl bei volitional als auch bei nicht-volitional ernährten Kindern. (A++)
*Die geringe Muskelmasse macht typische BMI-Ziele in dieser Population zu hoch. Zu den derzeit in einigen Zentren verwendeten Zielen gehören: Waterlow-Score 75-85% (Ref. 88); Gewicht-zu-Länge-SDS -2 bis -1 im ersten Lebensjahr; BMI-Ziel-SDS zwischen -2 bis -1 nach dem ersten Lebensjahr.
Vorbeugung von Hypoglykämien
Junge Kinder mit SRS, insbesondere unter 5 Jahren, haben eine geringe Muskel- und Lebermasse, eine unverhältnismäßig große Gehirn-zu-Körper-Größe und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, die alle ihr Risiko für Nüchtern-Hypoglykämien und deren mögliche neurokognitive Folgen erhöhen. Die Inzidenz von Hypoglykämien bei diesen Kindern liegt bei ca. 27%20, mit einer hohen Häufigkeit von spontanen, asymptomatischen nächtlichen Hypoglykämien89.
Die Überwachung des Ketonspiegels im Urin ist in der Regel effektiv, um Hypoglykämien im Zusammenhang mit Fasten, Aktivität oder Krankheit vorzubeugen. Mit dieser Messung kann die „sichere Fastenzeit“ für ein Kind bestimmt werden, die sich mit dem Alter ändert. Nächtliche Hypoglykämien können verhindert werden, indem der letzten Abendmahlzeit entweder hochmolekulares Glukosepolymer (für Säuglinge unter 10 Monaten) oder ungekochte Maisstärke (für ältere Säuglinge und besonders gefährdete Kinder) hinzugefügt wird. Zahnhygiene ist wichtig, da komplexe Kohlenhydrate Karies fördern können90. Schwere, nicht nüchterne und nicht ketotische Hypoglykämien sollten immer erkannt und weiter untersucht werden.
Bei Episoden von präoperativem Fasten oder fiebrigen Erkrankungen kann intravenöse Glukose (10% Dextrose) erforderlich sein. Kinder mit SRS benötigen aufgrund ihrer Darmdysmotilität und intrinsischen Fütterungsdefekte vor der oralen oder enteralen Ernährung möglicherweise eine längere Darmruhephase als Kinder mit SGA, aber nicht SRS. Vor der Entlassung ist es ratsam, eine Abwesenheit von Ketonurie nach mindestens 12 h Fütterung ohne intravenöse Unterstützung zu erreichen. Wenn die Hypoglykämie ein Problem bleibt, sollte eine frühzeitige GH-Therapie in Betracht gezogen werden91,92 (siehe folgenden Abschnitt zur GH-Therapie).
6 Empfehlungen
6.1 Die Überwachung auf Ketonurie zu Hause ist nützlich, um festzustellen, welche Kinder bei drohender Hypoglykämie interveniert werden müssen. (A++)*
6.2 Entwickeln Sie mit dem örtlichen Kinderarzt und der Notaufnahme des Kindes einen Plan für eine schnelle Aufnahme und intravenöse Traubenzucker-Behandlung, wenn das Kind krank ist. (A++)
6.3 Nehmen Sie Kinder mit SRS früh im Krankheitsverlauf mit Ketonurie oder Hypoglykämie ins Krankenhaus auf und entlassen Sie sie erst, wenn sie metabolisch stabil sind und ausreichend ernährt werden können. (A++)
6.4 Glucagon wird nicht empfohlen, um eine Hypoglykämie zu korrigieren, da die Glykogenspeicher gering sind und die Fähigkeit zur Gluconeogenese eingeschränkt ist. (A+++)
6.5 Geben Sie den Eltern einen Notfallplan für Krankheiten an die Hand. (A+++)
6.6 Bringen Sie den Eltern bei, wie sie Anzeichen einer Hypoglykämie erkennen, Ketone messen, die „sichere Fastenzeit“ für ihr Kind bestimmen, Hypoglykämien mit komplexen Kohlenhydraten verhindern und Fasten außerhalb einer kontrollierten Umgebung vermeiden können. (A+++)
6.7 In schweren Fällen von Nüchtern-Hypoglykämie, wenn andere Ursachen ausgeschlossen wurden und wenn andere Alternativen unwirksam sind, erwägen:
-
Früher Beginn einer GH-Therapie zur Unterstützung der Glukosequellen (Zunahme der Muskelmasse und Glukoneogenese) (A++)
-
Einlage einer Gastrostomie- oder Jejunostomie-Sonde. (A++)
*Kinder mit einer Vorgeschichte von Hypoglykämie, die keine angemessene Ketonreaktion aufweisen, benötigen formelle Nüchternstudien.
Chirurgie und Anästhesie
Jede Operation sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Nüchternhypoglykämie bei Patienten mit SRS93 sorgfältig geplant werden. Aufgrund ihres verminderten Gewichts-zu-Größe-Verhältnisses, des niedrigen BMI und des großen Kopfes sind junge Patienten mit SRS in einem kühlen Operationssaal dem Risiko einer Hypothermie ausgesetzt94. Viele Kinder mit SRS haben auch eine abnormale Zahnverteilung und einen kleinen Unterkiefer, was die Visualisierung und Intubation der Atemwege beeinträchtigt95. Schließlich heilen junge Kinder mit SRS, die unterernährt sind, nach der Operation möglicherweise nicht gut96.
7 Empfehlungen
7.1 Besprechen Sie Fragen im Zusammenhang mit SRS im Vorfeld mit dem Anästhesisten und dem Chirurgen. (A+++)
7.2 Erwägen Sie die Aufnahme in der Nacht vor der Operation zur frühzeitigen Verabreichung von intravenöser Dextrose vor der Operation, um Ketonurie und Hypoglykämie zu vermeiden. (A++)
7.3 Planen Sie, wenn möglich, den ersten Platz auf der OP-Liste. (A++)
7.4 Überwachen Sie den Blutzucker und verabreichen Sie intravenösen Traubenzucker während und nach der Operation. Entlassen Sie das Kind erst, wenn keine Ketonurie mehr vorliegt und das Kind sich oral oder enteral ernähren kann. (A++)
7.5 Befolgen Sie das Protokoll zur intraoperativen Temperaturerhaltung, das für die Größe des Patienten und nicht für sein Alter geeignet ist. (A+++)
7.6 Verschieben Sie elektive Eingriffe, bis das Kind ausreichend ernährt ist. (B+)
7.7 Seien Sie sich des hohen Risikos einer Mangelernährung nach einer Operation bewusst und befolgen Sie entsprechende Richtlinien. (A+)
Wachstumshormonbehandlung
Daten zur Körpergröße im Erwachsenenalter bei unbehandelten Patienten mit SRS sind begrenzt; jedoch ist SRS mit einer signifikanten Reduktion der Körpergröße im Erwachsenenalter verbunden (ca. -3 SDS; Supplementary information S4 (table)) (Ref. 3). SRS ist eine Indikation für eine wachstumsfördernde GH-Behandlung im Rahmen der SGA-Zulassung. Es ist erwähnenswert, dass SRS das einzige Syndrom war, das in die klinischen Studien mit GH bei kleinwüchsigen, SGA-geborenen Kindern einbezogen wurde, die zur SGA-Indikation für die GH-Therapie durch die US FDA und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) in den Jahren 2001 bzw. 2003 führten97,98,99,100,101. Die Ergebnisse dieser klinischen Studien validieren daher den Einsatz von GH bei Patienten mit SRS.
Insgesamt zeigten klinische Studien zur GH-Behandlung bei Patienten mit SGA (in die auch Patienten mit SRS eingeschlossen waren) eine zufriedenstellende Wachstumsreaktion und eine Zunahme der vorhergesagten Erwachsenengröße von 7-11 cm bei pharmakologischen GH-Dosen97,98,99,100,102. Das Ansprechen bei Patienten mit SRS wurde jedoch erst in einer niederländischen Längsschnittstudie untersucht, in der das Ansprechen auf GH bei 62 Kindern mit einer klinischen Diagnose von SRS unter Verwendung des NH-CSS im Vergleich zu 227 kleinen, nicht-syndromalen Kindern, die mit SGA geboren wurden, analysiert wurde. Insgesamt zeigte die Studie ein ähnliches Ansprechen auf GH bei Patienten mit SRS im Vergleich zu nicht-SRS-Kindern, die SGA geboren wurden (mittlere Gesamthöhenzunahme von 1,30 SDS bzw. 1,26 SDS); allerdings war die erreichte endgültige Erwachsenengröße bei Patienten mit SRS geringer (mittlere Erwachsenengröße -2,17 SDS gegenüber -1,65 SDS bei nicht-SRS-Kindern, die SGA geboren wurden)87. Obwohl die mittlere Körpergröße zu Beginn der GH-Behandlung bei Patienten mit SRS statistisch signifikant niedriger war als bei denen ohne SRS, konnte gezeigt werden, dass Patienten mit allen SRS-Subtypen von der GH-Behandlung profitierten, mit einem Trend zu einem erhöhten Höhengewinn bei Patienten mit upd(7)mat oder klinischer SRS. Darüber hinaus haben sich einige Zwischen-100,102 und Langzeitstudien103,104 auf das Ansprechen auf GH speziell bei Patienten mit SRS konzentriert, allerdings ohne eine Kontrollgruppe von nicht-SRS-kurzen Kindern, die SGA geboren wurden. Starke Prädiktoren für das kurz- und langfristige Ansprechen auf GH waren das Alter und die Körpergröße SDS zu Beginn der GH-Behandlung (beide in inversem Zusammenhang)103,104,105. In der Studie von Rakover et al.105 mit 33 Patienten mit SRS fehlten jedoch Daten zur Erwachsenengröße. Die mittlere Gesamthöhenzunahme reichte von +1,2 bis +1,4 SDS für GH-Dosen von 35-70 µg/kg pro Tag, was ähnlich ist wie bei Patienten mit nicht-syndromaler SGA97,103,104. Im Jahr 2007 wurde in einem SGA-Konsensus-Statement eine frühzeitige Behandlung mit GH für Kinder empfohlen, die mit SGA geboren wurden, einschließlich derjenigen mit SRS, die eine schwere Wachstumsretardierung aufweisen (Höhen-SDS ≤2,5; Alter 2-4 Jahre; Dosis 35-70 µg/kg pro Tag)106.
Zusätzliche potenzielle Vorteile der GH-Behandlung sind Steigerungen des Appetits, der fettfreien Körpermasse und der Muskelkraft, was zu einer verbesserten Mobilität führen kann86,107. Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, einer weiteren Imprinting-Störung, führt eine im Säuglingsalter begonnene GH-Behandlung zu einer Zunahme der mageren Körpermasse und der motorischen Entwicklung sowie zu einer Abnahme der Fettmasse108,109; daher wird bei dieser Erkrankung jetzt eine GH-Behandlung vom Säuglingsalter an empfohlen. Kinder mit SRS, die <2 Jahre alt sind, zeigen typischerweise eine geringe Muskelmasse und Hypotonie, ähnlich wie Patienten mit Prader-Willi-Syndrom15, und könnten ebenfalls von einer frühen GH-Behandlung profitieren. Weitere Studien sind notwendig, um diese Option bei Patienten mit SRS zu untersuchen.
Klassischer GH-Mangel ist weder eine häufige noch eine relevante Ursache für Kleinwuchs bei SRS, noch ist er prädiktiv für das Ansprechen auf eine GH-Behandlung bei Kindern, die mit SGA geboren wurden103,105,110. Darüber hinaus könnte das Testen von Kindern mit SRS angesichts des Risikos einer Hypoglykämie, die mit dem für GH-Tests erforderlichen Fasten verbunden ist, zusätzliche Risiken mit sich bringen.
Für die meisten Kinder mit SRS ist eine Zunahme der Größengeschwindigkeit von ≥3 cm pro Jahr die untere Grenze eines effektiven Ansprechbereichs106. Das Ansprechen auf das Wachstum hängt vom Alter des Patienten, der GH-Dosis, dem Größendefizit, der Geschwindigkeit der Gewichtszunahme und Störfaktoren wie interkurrente Erkrankungen und Skoliose ab.
Die Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1) als Reaktion auf die GH-Behandlung bei Patienten mit SRS sind schwer zu interpretieren. Kinder mit 11p15 LOM haben signifikant höhere IGF1-Spiegel als Kinder mit upd(7)mat und andere Kinder, die SGA geboren wurden, was auf eine gewisse IGF1-Resistenz bei Patienten mit 11p15 LOM schließen lässt73,111. Basale Serumspiegel von IGF1 im oberen Quartil des normalen altersbedingten Bereichs oder höher sind bei Kindern mit SRS zu erwarten, insbesondere bei denen mit 11p15 LOM73. Bei Kindern mit 11p15 LOM sind auch die Serumspiegel des Insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3) erhöht111. Die IGF1-Spiegel können bei Kindern mit SRS unter Standarddosen von GH87,111 deutlich über den Referenzbereich ansteigen. Weitere Studien sind erforderlich, um zu verstehen, wie die IGF1- und IGFBP3-Serumspiegel am besten zur Überwachung der GH-Dosis bei Kindern mit SRS und IGF1-Resistenz verwendet werden können.
Umfassende Übersichten über den Einsatz von GH bei Kindern, die mit SGA geboren wurden, kommen zu dem Schluss, dass die GH-Behandlung sicher und wirksam zu sein scheint112. Unerwünschte Wirkungen durch die GH-Behandlung sind bei Kindern mit SRS nicht häufiger als bei Kindern mit nicht-syndromaler SGA87,113 und es werden keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen empfohlen.
8 Empfehlungen
8.1 Verschieben Sie die GH-Behandlung, bis kalorische Defizite behoben sind. (A++)
8.2 Vermeiden Sie GH-Stimulationstests. (A++)
8.3 Ziele der GH-Behandlung sind die Verbesserung der Körperzusammensetzung (insbesondere der mageren Körpermasse), der psychomotorischen Entwicklung und des Appetits, die Verringerung des Hypoglykämierisikos und die Optimierung des Längenwachstums. (A++)
8.4 Behandeln Sie so früh wie möglich mit GH; ein Beginn im Alter von 2 bis 4 Jahren ist für die Mehrheit der Patienten angemessen; die unten aufgeführten Ausnahmen sollten jedoch berücksichtigt werden*. (A++)
8.5 Beginnen Sie mit GH in einer Dosis von ca. 35 µg/kg pro Tag. Verwenden Sie die niedrigste Dosis, die zu einem Aufholwachstum führt. (A+++)
8.6 Beenden Sie die GH-Therapie, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm pro Jahr über einen Zeitraum von 6 Monaten beträgt und das Knochenalter >14 Jahre (weibliche Patienten) oder >17 Jahre (männliche Patienten) beträgt. (A++)
8.7 Bei schlechtem Ansprechen auf GH sind die zugrunde liegende Diagnose, die GH-Dosis, das Ansprechen auf IGF1, die Therapietreue und andere systemische Probleme neu zu bewerten. (A+++)
8.8 Überwachen Sie während der GH-Behandlung mindestens einmal jährlich die zirkulierenden Spiegel von IGF1 und IGFBP3. (A++)
*Die GH-Behandlung hat keine spezifische Indikation für SRS und wird unter der SGA-Indikation (Körpergröße SDS -2,5; Alter >2-4 Jahre; Dosis 35-70 µg/kg pro Tag)106 verordnet. Ausnahmen von der aktuellen SGA-Zulassungsindikation, die in einigen Zentren verwendet werden, umfassen den Beginn der GH-Therapie unter 2 Jahren bei: schwerer Nüchternhypoglykämie; schwerer Mangelernährung trotz Ernährungsunterstützung, die zu einer Gastrostomie führt, wenn keine Besserung eintritt; und schwerer Muskelhypotonie.
Knochenalterfortschritt und Pubertät
Die veröffentlichte Literatur zum natürlichen Verlauf des Knochenalterfortschritts bei Patienten mit SRS ist begrenzt. Auf eine frühe Verzögerung des Knochenalters folgt ein schnelles Fortschreiten, typischerweise im Alter von etwa 8-9 Jahren3,81,113 , manchmal aber auch viel früher, besonders bei nicht überernährten Kindern. Der Beginn der Pubertät liegt normalerweise im normalen Bereich (8-13 Jahre bei Mädchen und 9-14 Jahre bei Jungen)114 , aber am jüngeren Ende des Spektrums3,73,87,115. Die Adrenarche kann im Vergleich zu Kindern, die mit nicht-SRS SGA geboren werden, früh und aggressiv sein, insbesondere bei Kindern mit 11p15 LOM116.
Unsere Erfahrung ist, dass bei Patienten mit SRS und früher Adrenarche der Beginn der zentralen Pubertät früher und das Tempo schneller sein kann als erwartet. In den letzten Jahrzehnten wurde in Bevölkerungsstudien, die den Zeitpunkt der normalen Pubertät untersuchten, ein mittleres Alter des Pubertätsbeginns von 9,7-10,0 Jahren bei Mädchen beobachtet114. Als Gruppe scheinen Mädchen mit SRS die zentrale Pubertät mit einem mittleren Alter von 9,1 Jahren zu beginnen (I. Netchine, unveröffentlichte Arbeit). Diese frühe Pubertät beschleunigt die Reifung des Knochenalters weiter, was zu einem abgeschwächten pubertären Wachstumsschub und einer beeinträchtigten Erwachsenengröße führt. Kinder mit upd(7)mat kommen wahrscheinlich noch früher in die zentrale Pubertät als Patienten mit SRS und 11p15 LOM (mittleres Anfangsalter 8,5 Jahre bei Mädchen und 9,5 Jahre bei Jungen) (I. Netchine, unveröffentlichte Arbeit). Ein schneller Anstieg des BMI könnte auch die Tendenz zu früher Adrenarche und zentraler Pubertät verstärken117,118,119.
Das Fenster für eine effektive GH-Behandlung scheint bei Patienten mit SRS kürzer zu sein als bei Nicht-SRS-Patienten mit SGA. In einer Studie, die eine Kohorte von Patienten mit SRS und eine Kohorte von Patienten, die mit SGA, aber ohne SRS geboren wurden, verglich, begann die Pubertät bei ersteren signifikant früher (mit 10,2 Jahren versus 11,2 Jahren bei Mädchen mit SRS bzw. ohne SGA und mit 11,4 Jahren versus 12,0 Jahren bei Jungen mit SRS bzw. ohne SGA)87. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit SRS eine steilere Abnahme der Höhen-SDS vom Beginn der Pubertät bis zur Erwachsenengröße beobachtet, was zu einer geringeren Erwachsenengröße und einem größeren Abstand zur Zielgröße beitrug als bei Nicht-SRS-Patienten mit SGA. Bei 17 Patienten mit SRS in dieser Studie wurde die Pubertät jedoch aufgrund einer niedrigen vorhergesagten Erwachsenengröße mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon (GnRHa) um 2 Jahre verschoben. Die Wirkung von GnRHa auf die endgültige Körpergröße wurde in einer Kohorte von Patienten mit SGA, einschließlich Patienten mit SRS, analysiert120,121. Diese Analyse deutet darauf hin, dass die Kombination von GnRHa, die zu Beginn der Pubertät begonnen und für mindestens 2 Jahre fortgesetzt wird, zusammen mit einer GH-Behandlung die Erwachsenengröße bei Patienten, die mit SGA geboren wurden und eine schlechte Prognose für die Erwachsenengröße haben, verbessert. In einer retrospektiven Studie zur GnRHa-Behandlung speziell bei Patienten mit SRS konnte kein Effekt von GnRHa auf die Erwachsenengröße festgestellt werden, aber diese Therapie wurde nur bei 16 von 37 Patienten eingesetzt und war nicht standardisiert104. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen speziell bei Patienten mit SRS zu untersuchen.
Aromatase katalysiert den ratenlimitierenden Schritt bei der Umwandlung von Androstendion zu Östron und Testosteron zu Östradiol. Bei Patienten mit Adrenarche mit fortschreitendem Knochenalter, aber ohne zentrale Pubertät, könnten Aromatasehemmer der dritten Generation (wie Anastrozol) hilfreich sein, um eine schnelle Knochenreifung zu verhindern, sind aber derzeit nicht für Wachstumsstörungen zugelassen122. Derzeit läuft eine 18-monatige klinische Doppelblindstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Behandlung mit Anastrozol zur Verlangsamung der Knochenreifung im Zusammenhang mit pathologischer Adrenarche bei Patienten mit SRS und Prader-Willi-Syndrom123.
9 Empfehlungen
9.1 Überwachen Sie auf Anzeichen von vorzeitiger Adrenarche, relativ früher und beschleunigter zentraler Pubertät und Insulinresistenz. (A+++)
9.2 Überwachen und antizipieren Sie eine Akzeleration des Knochenalters, insbesondere ab der mittleren Kindheit. (A++)
9.3 Erwägen Sie eine personalisierte Behandlung mit GnRHa für mindestens 2 Jahre bei Kindern mit Anzeichen einer zentralen Pubertät (beginnend nicht später als im Alter von 12 Jahren bei Mädchen und im Alter von 13 Jahren bei Jungen), um das Potenzial für die Erwachsenengröße zu erhalten. (A++)
Langfristige metabolische Komplikationen
Individuen, die mit einem niedrigen Geburtsgewicht geboren werden, haben ein erhöhtes Risiko für Gesundheitsprobleme im Erwachsenenalter, einschließlich koronarer Herzkrankheiten124,125,126, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Insulinresistenz und Fettleibigkeit (das metabolische Syndrom)127,128,129,130. Studien über Kinder, die mit SGA geboren wurden, zeigen, dass diejenigen, die ein schnelles oder überproportionales Aufholen des Gewichts haben, ein besonders hohes Risiko haben119,131,132.
Die Insulinresistenz bei jungen, vorpubertären Kindern mit SRS kann atypisch und im Nüchternzustand schwer zu erkennen sein; eine gestörte Glukosetoleranz kann jedoch durch einen formalen oralen Glukosetoleranztest bestätigt werden133,134. Die Insulinresistenz wird in den pubertären oder post-pubertären Altersgruppen klassischer mit erhöhten Nüchternwerten von Glukose und Insulin und möglicherweise der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus135,136.
Gesamt scheint die GH-Therapie bei Kindern, die mit SGA geboren wurden, positive metabolische Effekte zu haben137, aber es fehlen spezifische Daten über solche Effekte bei SRS. Viele Studien zur Langzeit-GH-Behandlung bei Kindern, die mit SGA geboren wurden, haben positive Ergebnisse gezeigt, darunter eine Zunahme der mageren Körpermasse, eine Verringerung der Fettmasse, eine Senkung des Blutdrucks und ein verbessertes Lipidprofil107,120,137,138, die möglicherweise auch nach Absetzen der Therapie anhalten138,139.
In einer Studie mit 110 Kindern, die mit SGA geboren wurden und mit GH behandelt wurden, waren diejenigen mit den höchsten Ausgangswerten an IGF1 am wenigsten insulinsensitiv. Der Zuwachs an Körpergröße und die IGF1-Antwort waren positiv mit der Insulinsekretion assoziiert140. Bei SRS scheinen Kinder mit 11p15 LOM ein höheres metabolisches Risiko zu haben als Kinder mit upd(7)mat und andere Kinder, die SGA geboren wurden, aufgrund von geringer Muskelmasse und erhöhten IGF1-Spiegeln (Refs 15,16,73,87). Daher sind weitere Forschungen zu den langfristigen Auswirkungen der GH-Therapie auf die Körperzusammensetzung und die metabolischen Parameter bei SRS und seinen verschiedenen Genotypen erforderlich.
10 Empfehlungen
10.1 Vermeiden Sie eine übermäßige oder schnelle Gewichtszunahme, um eine erhöhte Insulinresistenz zu verhindern, die mit einer frühen und schnell fortschreitenden Adrenarche, einer frühen zentralen Pubertät und bei Mädchen mit einem zukünftigen Risiko für die Entwicklung eines polyzystischen Ovarsyndroms verbunden ist. (A++)
10.2 Sensibilisierung von Gastroenterologen, Diätassistenten, Neonatologen, Kinderärzten und medizinischen Grundversorgern für die Wichtigkeit, diese Gruppe von Kindern nicht zu überfüttern. (A+++)
10.3 Informieren Sie Eltern, Großeltern und Betreuer über das Risiko einer Insulinresistenz im Zusammenhang mit intrauteriner Wachstumsverzögerung und Überfütterung. (A+++)
10.4 Screenen Sie während der GH-Behandlung auf körperliche und biochemische Indikatoren einer Insulinresistenz, insbesondere bei Kindern mit geringer Muskelmasse und hohen Ausgangswerten von IGF1. (A+)
10.5 Ziehen Sie bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Insulinresistenz eine formale Bewertung der Insulinsensitivität mit einem oralen 2-Stunden-Glukosetoleranztest einschließlich der Messung der Insulin- und C-Peptidspiegel in Betracht (A++)
10.6 Raten Sie bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen zu einer gesunden Ernährung und einem gesunden Lebensstil mit besonderem Augenmerk auf eine ausgewogene Kalorienzufuhr durch Eiweiß und regelmäßige Bewegung, um eine unverhältnismäßige Gewichtszunahme zu vermeiden, insbesondere nach Absetzen der GH-Behandlung. (A+++)
Neurokognitive Probleme
Motorische und sprachliche Verzögerungen sind bei Kindern mit SRS häufig4,16,17,18,20 (Tabelle 2). Die motorische Verzögerung könnte mit der reduzierten Muskelmasse und der relativ großen Kopfgröße zusammenhängen. Verbale Dyspraxie und globalere Entwicklungsverzögerungen oder Lernschwierigkeiten, in der Regel leicht, wurden bei einigen Kindern mit SRS beschrieben, insbesondere bei Kindern mit upd(7)mat12,15,16,20,141. Auch eine Autismus-Spektrum-Störung wurde in dieser Untergruppe häufiger berichtet als in den anderen Untergruppen der SRS15. Myoklonusdystonie bei Patienten mit upd(7)mat ist wahrscheinlich mit einer veränderten Expression des väterlicherseits exprimierten SGCE auf Chromosom 7q21 assoziiert (Refs 20,40,142,143).
11 Empfehlungen
11.1 Überweisen Sie Säuglinge und Kinder mit SRS bei Bedarf zu einer Entwicklungsuntersuchung, um eine angemessene Intervention so früh wie möglich sicherzustellen. (A+++)
11.2 Überprüfen Sie bei Patienten mit upd(7)mat bei jedem klinischen Termin auf Symptome einer Myoklonusdystonie und überweisen Sie bei Bedarf frühzeitig an einen pädiatrischen Neurologen. (A+++)
11.3 Überwachen Sie Kinder mit upd(7)mat auf Anzeichen einer verbalen oder oromotorischen Dyspraxie und/oder Anzeichen einer Autismus-Spektrum-Störung. (A+++)
11.4 Informieren Sie die Eltern über das erhöhte Risiko von Sprach-, oromotorischen und Lernstörungen (insbesondere bei Kindern mit upd(7)mat). (A+++)
11.5 Beobachten Sie Kinder im Schulalter auf eventuelle Lernschwierigkeiten, psychosoziale Herausforderungen und/oder kognitive Verzögerungen, um eine angemessene Intervention zu ermöglichen. (A+++)
Orthopädische Probleme
Orthopädische Probleme, die in Verbindung mit SRS gesehen werden, umfassen Gliedmaßen- oder Körperasymmetrie, Skoliose, Hüftdysplasie und Hand- und/oder Fußanomalien (Tabelle 2).
Gliedmaßenasymmetrie kann die Arme, Beine oder beide betreffen. Bei sieben Patienten mit klinisch diagnostizierter SRS wurde die Gliedmaßendiskrepanz durch die GH-Behandlung nicht signifikant beeinflusst144. Eine Gliedmaßenverlängerungsoperation, die zum Ausgleich der Gliedmaßenlängen bei Patienten mit SRS durchgeführt wurde, hat positive Ergebnisse gezeigt145.
Skoliose wurde bei 9-36 % der Personen mit SRS berichtet20,146,147. Der kausale Zusammenhang mit der Beinlängenasymmetrie ist nicht klar146,147. Über assoziierte Rückenschmerzen wurde uneinheitlich berichtet5,146. Die GH-Therapie könnte mit einer Verschlimmerung einer bestehenden Skoliose verbunden sein; die Kausalität ist jedoch nicht nachgewiesen148. Eine Studie an einer großen Gruppe von Kindern mit Prader-Willi-Syndrom (eine Imprinting-Störung mit klinischen Merkmalen, die sich mit denen des SRS überschneiden: Wachstumsversagen, kindliche Hypotonie, frühe Fütterungsschwierigkeiten und ein erhöhtes Skoliose-Risiko) hat eindeutig gezeigt, dass eine GH-Therapie das Auftreten und Fortschreiten der Skoliose nicht beeinflusst149; es sind jedoch spezifische Studien erforderlich, um zu bestimmen, ob eine GH-Therapie das Skoliose-Risiko bei Patienten mit SRS verändert.
12 Empfehlungen
12.1 Wenn nötig, überweisen Sie an einen Kinderorthopäden zur gemeinsamen Behandlung von Körperasymmetrie, Gliedmaßendiskrepanz und Skoliose. (A+++)
12.2 Untersuchen Sie routinemäßig alle Patienten mit SRS auf Skoliose. (A+++)
12.3 Überweisen Sie Patienten mit Skoliose vor Beginn der GH-Therapie an das orthopädische Team und überwachen Sie sie, während sie GH erhalten. (A+++)
12.4 Bewerten Sie die Beinlängenasymmetrie regelmäßig und ziehen Sie ggf. ein orthopädisches Management in Betracht. (A++)
Maxillofaziale Anomalien
SRS ist gekennzeichnet durch kraniofaziale Disproportion, die zu einem dreieckigen Gesicht führt95. Verzögerte Zahneruption, Mikrodontie, Fehlen von Sekundärzähnen und stumpfe Kondylen wurden bei Patienten mit SRS berichtet150,151,152.
Nach unserer Erfahrung ist der Oberkieferbogen häufig schmal und gedrängt, aber das Gedränge kann im Unterkieferbogen schwerwiegend sein, mit Verlagerung der unteren Schneidezähne in eine linguale Position. Mikrognathie ist häufig, mit mangelndem Wachstum des Unterkiefers, was zu einem kleinen, spitzen Kinn und einem Überbiss führt. Kinder mit auffälliger Gesichtsasymmetrie können einen Kreuzbiss haben, der das normale Kauen beeinträchtigt. Velopharyngeale Insuffizienz mit oder ohne submuköse Spalte ist recht häufig bei Patienten mit 11p15 LOM SRS20. Otitis media ist häufig bei kleinen Kindern mit SRS7 und scheint sich durch eine kieferorthopädische Behandlung zu verbessern20.
Orthodontische Eingriffe bei Kindern mit SRS können dazu beitragen, die oropharyngeale Funktion und das Aussehen des Gesichts zu normalisieren. Ein erfahrenes kraniofaziales Team, bestehend aus Kieferorthopäden, plastischen Chirurgen und HNO-Ärzten, ist ideal. Mehrere kieferorthopädische Techniken wurden bereits erfolgreich eingesetzt153. Derzeit ist die schnelle Gaumennahterweiterung die effektivste Technik, um die Form des Gesichts zu verändern154.
Viele Patienten mit SRS berichten über exzessive Tagesmüdigkeit, Schnarchen und/oder gestörten Schlaf. Es gibt jedoch nur sehr wenige Daten zu Schlafproblemen, einschließlich schlafbezogener Atmungsstörungen, in Verbindung mit SRS. In einer retrospektiven Studie wurde bei 74 % der Patienten mit SRS eine leichte schlafbezogene Atmungsstörung festgestellt (die sich durch die GH-Therapie nicht verschlimmerte)155. Weitere Studien sind notwendig.
13 Empfehlungen
13.1 Entwickeln Sie eine Überweisungsbeziehung zu einem Kieferorthopäden oder Kieferorthopäden, der Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit SRS hat. (A++)
13.2 Überweisen Sie Patienten an das maxillofaziale Team zur Beurteilung nach Durchbruch der primären Dentition, wenn dies notwendig ist. (A++)
13.3 Fördern Sie die frühzeitige kieferorthopädische Intervention und die Einhaltung der Nachsorge. (A+)
13.4 Screenen Sie auf Symptome von schlafbezogener Atmungsstörung (wie Schnarchen, Apnoen, übermäßige Tagesmüdigkeit, gestörter Schlaf und Unruhe). (A++)
13.5 Überweisen Sie Patienten mit Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstörungen an den entsprechenden Spezialisten zur Beurteilung der obstruktiven Schlafapnoe. (A++)
Andere kongenitale Anomalien
Kongenitale Anomalien sind bei einer Minderheit von Patienten mit SRS beschrieben worden, insbesondere bei denen mit 11p15 LOM (siehe Zusatzinformation S1 (Tabelle)). Genitale Anomalien, einschließlich Kryptorchismus und Hypospadie, treten häufig bei Jungen auf16,20. Das Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser-Syndrom bei weiblichen Patienten ist durch eine kongenitale Hypoplasie oder Aplasie des Uterus und des oberen Teils der Vagina gekennzeichnet16,18,156,157. Strukturelle Nierenanomalien18,20 und angeborene Herzfehler4,18,20,158 wurden ebenfalls berichtet.
14 Empfehlungen
14.1 Untersuchen Sie genitale Anomalien bei Jungen. (A+++)
14.2 Untersuchen Sie Mädchen mit primärer Amenorrhoe auf das Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser-Syndrom. (A+++)
Erwachsenenalter
Es gibt in der Literatur nur sehr wenige Informationen über den langfristigen natürlichen Verlauf der SRS. Die Mehrheit der Personen mit SRS wird nicht routinemäßig nachbeobachtet, und die wenigen Erwachsenen, über die berichtet wird, haben nur wenige medizinische Probleme. Es ist jedoch bekannt, dass eine SGA bei der Geburt mit einer beschleunigten Gewichtszunahme im Verhältnis zur Körperlänge, insbesondere in der frühen Kindheit, das Risiko für metabolische Probleme im Erwachsenenalter erhöht119,132,159 (siehe vorherige Diskussion). Zu den medizinischen Problemen, über die bei erwachsenen Patienten mit 11p15 LOM berichtet wurde, gehören Bluthochdruck, dilatative Kardiomyopathie, Typ-2-Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Leberverfettung, erhöhte Glukosespiegel und erhöhte HbA1c-Werte135,136,160; diese Berichte sind jedoch möglicherweise nicht repräsentativ für die Gesamtbevölkerung.
15 Empfehlungen
15.1 Erwägen Sie eine medizinische Nachsorge von jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit SRS oder entwickeln Sie eine Zusammenarbeit mit einem allgemeinmedizinischen oder internistischen Team zur Nachsorge. (A+++)
15.2 Vermeiden Sie es, den Kontakt zu erwachsenen Patienten mit SRS zu verlieren, um ihre Teilnahme an und ihren potenziellen Nutzen aus zukünftiger klinischer Forschung zu erleichtern. (A+++)