US Pharm. 2010;35(9):41-48.
Die Lyme-Krankheit, auch bekannt als Lyme-Borreliose, ist die häufigste durch Vektoren übertragene Krankheit in den Vereinigten Staaten.1,2 Die Krankheit wurde erstmals 1975 bei einer Reihe von Kindern in Lyme, Connecticut, erkannt, bei denen aufgrund der sich überschneidenden Anzeichen und Symptome zunächst eine juvenile rheumatoide Arthritis diagnostiziert wurde.1 1982 entdeckte Willy Burgdorfer, PhD, dass eine Spirochäte, die aus Ixodes scapularis, einer Hirschzecke, isoliert wurde, die gleiche Spirochäte war, die bei Patienten mit Lyme-Borreliose gefunden wurde.
Bestätigte Fälle von Lyme-Borreliose sind definiert als Erythema migrans (EM) mit einem Durchmesser von mehr als 5 cm oder eine oder mehrere objektive Spätmanifestationen der Lyme-Borreliose mit Laborbestätigung bei Patienten mit möglicher Exposition gegenüber Zecken. Healthy People 2010 setzte das Ziel, die Inzidenz der Lyme-Borreliose bis zum Jahr 2010 um 44 % zu senken. Seit dem Jahr 2000 hat die CDC mehr als 3,5 Millionen Dollar pro Jahr für neue Forschungen zur Borreliose bereitgestellt.2
Die Weißfußmaus und der Weißwedelhirsch sind die primären Reservoire für die Übertragung der Borreliose in den USA.2,3 In den USA sind die beiden Insektenvektoren, die den gramnegativen Erreger Borrelia burgdorferi tragen, I scapularis (Schwarzbeinige Zecke oder Hirschzecke) und Ixodes pacificus (Westliche Schwarzbeinige Zecke).1 In den nordöstlichen, mittelwestlichen und mittelatlantischen Staaten wird der Erreger hauptsächlich durch die Schwarzbeinige Zecke übertragen, während die Westliche Schwarzbeinige Zecke die Ursache für Infektionen an der Pazifikküste ist (ABBILDUNG 1).1,3
Die Infektionsraten sind im Frühjahr bis Frühherbst am höchsten, wobei die meisten Fälle von Juni bis August auftreten.1-3 Die Nordostküste, die Pazifikküste und die Staaten des mittleren Westens (Region der Großen Seen) haben die höchsten Infektionsraten in den USA.2,3 Infektionen überwiegen in stark bewaldeten Gebieten.
Pathogenese
Beide, die Schwarzbeinige Zecke und die Westliche Hirschzecke, haben drei Entwicklungsstadien, die die Rate der Erregerübertragung auf den Menschen beeinflussen (ABBILDUNG 2).1,3 Nach dem Schlüpfen aus dem Ei, klammert sich die Larve (Stadium 1) an das Blut der Weißschwanzmaus (Reservoir), das den B burgdorferi-Erreger enthalten kann oder nicht, und ernährt sich davon.1,3 Als nächstes (Stadium 2), im späten Frühjahr, fällt die gefütterte Larve vom Mäusereservoir ab und verwandelt sich in eine ruhende Nymphe. Im folgenden Frühjahr beginnt die Nymphenaktivität. Die Zecke heftet sich an einen neuen Wirt, möglicherweise einen Menschen. Dieses Stadium ist für die meisten Fälle von Lyme-Borreliose verantwortlich, da die mohnsamengroße Nymphe oft unentdeckt bleibt, bis sie sich vollständig mit Blut vollgesogen hat.
Wenn sie vollgesogen ist, löst sich die Zecke von höherem Laub, um sich an ihren bevorzugten Wirt, das Reh, zu heften, obwohl jedes Säugetier (z.B., Mensch, Hund, Pferd) angegriffen werden kann. Zu diesem Zeitpunkt verwandelt sie sich auch in ein erwachsenes Tier (Stadium 3) und wird deutlich größer; sie ist nun leichter zu entdecken und weniger anfällig für die Verbreitung von Krankheiten. Die Übertragung von B. burgdorferi kann innerhalb von 24 Stunden nach der Anheftung erfolgen, aber die meisten Übertragungen finden nach 36 bis 48 Stunden konsequenter Nahrungsaufnahme durch die Zecke statt. Sobald der Winter beginnt und weniger Wirte zur Verfügung stehen, ruht die erwachsene Zecke bis zum Frühjahr, wenn sie nach einem anderen Wirt sucht. Sobald ein Wirt gefunden ist und die erwachsene Zecke frisst, paart sie sich und legt Eier, wodurch der Zyklus fortgesetzt wird.
Vorbeugung und Prophylaxe
Es gibt Maßnahmen, die Menschen ergreifen können, um eine Infektion mit Lyme-Borreliose zu verhindern.3 Die beste Methode ist, zeckenverseuchte Gebiete zu meiden. Weitere Maßnahmen sind die häufige Kontrolle von Haut und Kleidung, das Tragen von heller Kleidung, die Zecken leicht erkennen lässt, das Tragen von Schutzkleidung (z. B. langärmeliges Hemd in die Hose gesteckt, lange Hose in die Socken gesteckt), das Einsprühen von Haut und Kleidung mit Zecken- und Insektenschutzmitteln (die N,N-Diethyl-3-methylbenzamid enthalten) und das Entfernen einer angehefteten Zecke mit einer feinen Pinzette oder Zange.3 DEET sollte häufig aufgetragen werden; obwohl es Fälle von neurologischen Symptomen bei übermäßigem Gebrauch bei Kindern gab, empfiehlt die Infectious Diseases Society of America (IDSA) die Anwendung bei Kindern ab 2 Monaten, wenn es wie vorgeschrieben verwendet wird.3 Ein verfügbares Permethrin-Kleidungsspray tötet Zecken bei Kontakt ab; es sollte nicht auf der Haut angewendet werden, da es durch Hautöle inaktiviert wird.3 Ein früher verfügbarer Impfstoff (LYMErix) wurde vom Hersteller (SmithKline Beecham Pharmaceuticals) im Jahr 2002 wegen geringer Verkaufszahlen eingestellt.4 Derzeit ist kein Borreliose-Impfstoff verfügbar.
Studien zeigen, dass die Übertragung von B burgdorferi mindestens 36 Stunden nach dem Anheften benötigt.5 Nach einem erkannten Zeckenstich wird eine Routineprophylaxe mit einer Einzeldosis Doxycyclin 200 mg nicht empfohlen, es sei denn, die folgenden vier Bedingungen sind erfüllt: „a) die angeheftete Zecke kann zuverlässig als adulte oder nymphale I. scapularis-Zecke identifiziert werden, die schätzungsweise ≥36 Stunden angeheftet war, und zwar auf der Grundlage des Grades der Blutansammlung in der Zecke oder der Gewissheit über den Zeitpunkt der Exposition gegenüber der Zecke; (b) die Prophylaxe kann innerhalb von 72 Stunden nach dem Entfernen der Zecke begonnen werden; (c) ökologische Informationen weisen darauf hin, dass die lokale Infektionsrate dieser Zecken mit B. burgdorferi ≥20 % beträgt; und (d) eine Behandlung mit Doxycyclin nicht kontraindiziert ist. „3 Eine Prophylaxe nach einem I pacificus-Zeckenstich ist in der Regel nicht erforderlich, da die Infektionsrate gering ist.3
Präsentation und Behandlung
Die Lyme-Krankheit hat drei Stadien: früh lokalisiert, früh disseminiert und spät persistierend (TABELLE 1).2 Das Stadium, in dem sich der Patient präsentiert, bestimmt die Wahl des Antibiotikums und die Dauer der Behandlung. Die frühe lokalisierte Erkrankung beginnt häufig mit der klassischen bull’s-eye-Läsion – dem Erythem migrans – an der Bissstelle. Diese charakteristische Hautläsion gilt als das stärkste diagnostische Zeichen der Lyme-Borreliose, das sich in 90 % der Fälle manifestiert und gewöhnlich innerhalb eines Monats nach dem Biss auftritt. Die frühe Erkrankung kann durch eine kardiale und neurologische Beteiligung gekennzeichnet sein. Labordaten werden aufgrund der langsamen Vermehrung des kultivierten Organismus, der geringen Sensitivität der Polymerase-Kettenreaktion und der Verwechslung früherer Infektionen mit aktiven Infektionen bei serologischen Tests nicht häufig verwendet.6 Der Erreger breitet sich mit der Zeit aus; ein Patient kann sich mit multiplen Läsionen präsentieren, und konstitutionelle Symptome können ausgeprägter sein. Bei der spätpersistierenden Borreliose hat der Erreger verschiedene Organsysteme weiter infiltriert; insbesondere verursacht er Arthritis in großen Gelenken, vor allem im Knie.
Antimikrobielle Mittel sind eine wirksame Therapie der Borreliose. Die IDSA hat evidenzbasierte Richtlinien entwickelt, die bei der Behandlung der Lyme-Borreliose helfen sollen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass B. burgdorferi empfindlich auf Tetracycline, Penicilline und Cephalosporine der zweiten und dritten Generation reagiert.7,8 Die Verwendung von Makroliden als Erstlinientherapie wird nicht empfohlen, da sie sich in klinischen Studien als weniger wirksam als andere Antibiotika erwiesen haben.9-11 Die Makrolidtherapie sollte Patienten vorbehalten bleiben, die die oben genannten Antibiotika nicht vertragen oder nicht einnehmen können. Cephalosporine der ersten Generation sollten niemals zur Behandlung der Lyme-Borreliose eingesetzt werden.
Im frühen lokalisierten Stadium, das mit EM einhergeht, können Erwachsene und Kinder mit Doxycyclin, Amoxicillin oder Cefuroximaxetil behandelt werden. Doxycyclin sollte nicht an schwangere oder stillende Frauen oder an Kinder unter 8 Jahren verabreicht werden, da es bei ersteren ein erhöhtes Risiko für Teratogenität und bei letzteren für Zahnverfärbungen darstellt. Liegen diese Kontraindikationen nicht vor, ist Doxycyclin das Mittel der Wahl, da es auch gegen häufige Co-Infektionserreger wie Anaplasma phagocytophilum, die Ursache der humanen granulozytären Anaplasmose, wirksam ist und eine recht gute Penetration des zentralen Nervensystems aufweist, was bei den anderen Mitteln nicht der Fall ist. Da EM ähnlich aussehen kann wie eine in der Gemeinschaft erworbene Zellulitis, ist es am besten, Antibiotika zu verwenden – wie Cefuroximaxetil und Amoxicillin/Clavulansäure -, die beide Arten von Infektionen abdecken können, wenn es schwierig ist, die Unterscheidung zu treffen.12 Siehe TABELLE 2.
Wenn neurologische Manifestationen wie Meningitis oder Radikulopathie vorliegen, kann Ceftriaxon intravenös eingesetzt werden. Alternativen zu Ceftriaxon sind IV-Cefuroxim und Penicillin G. Wenn der Patient allergisch gegen Beta-Lactam-Antibiotika ist, kann Doxycyclin als Ersatz verwendet werden.3 Siehe TABELLE 2.
Patienten mit atrioventrikulärem Herzblock und/oder Myoperikarditis im Frühstadium der Borreliose werden in der Regel für durchschnittlich 14 Tage behandelt. Als erste Empfehlung sollten hospitalisierte Erwachsene und Kinder Ceftriaxon intravenös erhalten, und zwar nach dem gleichen Schema wie bei Lyme-Meningitis. Ein Patient, der sich mit einem fortgeschrittenen atrioventrikulären Herzblock vorstellt, kann auf Anraten eines Kardiologen einen temporären Herzschrittmacher erhalten. Für ambulante Patienten gilt das gleiche Schema wie bei EM ohne Karditis.3
Die Lyme-Borreliose im Spätstadium beinhaltet eine Infektion, die Monate bis Jahre nach der Erstinfektion fortbesteht. Zu den Symptomen gehören Arthritis, neurologische Erkrankungen und Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA; eine dermatologische Erkrankung, die zu einer Hautatrophie führt).13 Die Behandlung gemäß den IDSA-Richtlinien ist ähnlich wie bei der frühen Lyme-Borreliose, mit dem Unterschied, dass die Therapiedauer bei der späten Erkrankung länger ist. Die Manifestationen Arthritis und ACA werden wie bei der EM im Frühstadium mit Doxycyclin, Amoxicillin oder Cefuroximaxetil behandelt.3 Die Therapiedauer beträgt 28 Tage bei Arthritis und 21 Tage bei ACA, während die durchschnittliche Dauer bei EM 14 Tage beträgt.3 Die Therapie der neurologischen Erkrankung im Spätstadium besteht aus Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G für 14 bis 28 Tage, ähnlich wie bei der Behandlung der Meningitis, die im Frühstadium der Borreliose auftreten kann.3
Nebenwirkungen
Doxycyclin: Einige häufige gastrointestinale (GI) Störungen sind Dysphagie, Anorexie, Diarrhöe, pseudomembranöse Kolitis und Erbrechen.14 Dermatologische Manifestationen können Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und Hyperpigmentierung der Haut umfassen. Einige seltene unerwünschte Ereignisse sind Ösophagusulzeration, Ösophagitis, exfoliative Dermatitis und Hepatotoxizität. Da Doxycyclin den Fötus schädigen kann (Schwangerschaftskategorie D), sollte es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Penicillin G: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und pseudomembranöse Kolitis sind häufige GI-Nebenwirkungen.14 Es kann sich ein Hautausschlag entwickeln, einschließlich lebensbedrohlicher Formen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), die sofort einem Arzt gemeldet werden sollten.
Cefuroxim Axetil: Es können gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.14 Seltenere unerwünschte Wirkungen sind pseudomembranöse Kolitis, SJS, TEN und Magenkrämpfe.
Ceftriaxon: Da Ceftriaxon ein parenterales Medikament ist, das im Rahmen einer Borreliose intravenös verabreicht werden kann, können Schmerzen und Empfindlichkeit an der Injektionsstelle auftreten.14 Auch Hautausschlag und Durchfall können auftreten. Seltene unerwünschte Ereignisse sind ähnlich wie bei Cefuroximaxetil: pseudomembranöse Kolitis, SJS und TEN.
Macrolide (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Hautausschlag können auftreten.14 In seltenen Fällen kann es zu SJS, TEN, Hörverlust oder pseudomembranöser Kolitis kommen oder es können Herzrhythmusstörungen aufgrund einer QTc-Verlängerung auftreten. Azithromycin und Erythromycin gehören zur Schwangerschaftskategorie B; Clarithromycin gehört zur Kategorie C, da in einigen Studien unerwünschte fetale Wirkungen dokumentiert wurden. Daher empfehlen die ISDA-Richtlinien den Einsatz von Clarithromycin nur bei nicht schwangeren Patientinnen.3
Therapiedauer
Die Wahl des antimikrobiellen Mittels zur Behandlung der Lyme-Borreliose ist gut untersucht, aber die Dauer der Behandlung wird weiterhin kritisch hinterfragt.3,15 Die aktuellen IDSA-Richtlinien empfehlen 10 bis 14 Tage für die frühe Lyme-Borreliose. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie ergab, dass die Ergebnisse bei Patienten, die eine weniger als 10-tägige Therapie erhielten, ähnlich waren wie bei Patienten, die eine längere Therapie erhielten.15 Dies unterstützt frühere Studien, die zu dem Schluss kamen, dass eine 10-tägige Behandlung genauso wirksam war wie eine längere Behandlung. Ein weiterer interessanter Punkt aus dieser aktuellen Studie sind die Daten zur Überverschreibung durch Ärzte. In der Einrichtung der Forscher erhielten weniger als 16 % der Patienten eine Therapie von weniger als 10 Tagen, während 44 % mehr als 16 Tage erhielten. Oft führt eine zusätzliche Behandlung zu mehr unerwünschten Wirkungen. Daher sollten Patienten, die weiterhin konstitutionelle Symptome haben, erneut auf andere Erkrankungen untersucht werden, die im folgenden Abschnitt besprochen werden.
Überwachung des Ansprechens
Ein Therapieversagen ist selten und wird häufig aus verschiedenen Gründen falsch angegeben.3,16 Die meisten Patienten erholen sich nach der Einnahme der entsprechenden Antibiotika vollständig, aber eine kleine Anzahl von Patienten hat weiterhin konstitutionelle Symptome wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Muskelschmerzen. Obwohl dieser Zustand als Post-Lyme-Borreliose-Syndrom oder chronische Lyme-Borreliose bezeichnet wird, wird er nicht durch eine anhaltende Infektion mit B burgdorferi verursacht und ist auch nicht vollständig verstanden. Bis heute gibt es keine Berichte über resistente B burgdorferi.
Wenn ein Patient nach Abschluss einer angemessenen Antibiotikatherapie weiterhin über Symptome klagt, sollte eine Reihe von Faktoren untersucht werden. Es kann sein, dass der Patient die Therapie nicht eingehalten hat, dass die ursprüngliche Diagnose der Borreliose falsch war, dass eine Reinfektion mit einer neuen Zecke oder eine Koinfektion mit einem anderen durch Zecken übertragenen Organismus stattgefunden hat oder dass eine andere Erkrankung wie Fibromyalgie oder chronisches Müdigkeitssyndrom vorliegt. Obwohl es keinen Nutzen von zusätzlichen Antibiotika nach der Erstbehandlung gibt, verschreiben Verordner weiterhin Antibiotika ohne gründliche Neubewertung. Mit fortschreitender Forschung wird sich das Bewusstsein für die Unwirksamkeit einer erneuten Behandlung wahrscheinlich weiter verbreiten.
Schlussfolgerung
Es ist unerlässlich, ein gutes Verständnis der Borreliose zu haben, der häufigsten durch Zecken übertragenen Krankheit in den USA. Die Zahl der gemeldeten Fälle ist von 1996 (9.908 Fälle) bis 2002 (19.931 Fälle) um 101% gestiegen.17 Noch alarmierender ist, dass die Zahl weiter ansteigt, mit 28.921 bestätigten Fällen von Lyme-Borreliose im Jahr 2008.18 Patienten sollten über vorbeugende Maßnahmen aufgeklärt werden, die sie ergreifen können, wenn sie in bestimmte Gebiete reisen, und sie sollten zu bestimmten Medikamenten beraten werden, um ihre Compliance zu verbessern und die Infektion zu beseitigen. Im April 2010 hat die IDSA ihre Richtlinien von 2006 neu bewertet und ihre Empfehlungen beibehalten.
1. Bratton RL, Whiteside JW, Hovan MJ, et al. Diagnosis and treatment of Lyme Disease. Mayo Clin Proc. 2008;83:566-571.
2. CDC. Learn about Lyme disease.www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme. Accessed April 17, 2010.
3. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006;43:1089-1134.
4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Lyme disease. Vaccine production.www.niaid.nih.gov/topics/lymedisease/research/pages/vaccine.aspx. Accessed April 28, 2010.
5. Steere AC, Klitz W, Drouin EE, et al. Antibiotika-refraktäre Lyme-Arthritis ist mit HLA-DR-Molekülen assoziiert, die ein Peptid von Borrelia burgdorferi binden. J Exp Med. 2006;203:961-971.
6. Marques AR. Lyme disease: a review. Curr Allergy Asthma Rep. 2010;10:13-20.
7. Johnson SE, Klein GC, Schmid GP, Feeley JC. Suszeptibilität der Lyme-Borreliose-Spirochäte gegenüber sieben antimikrobiellen Wirkstoffen. Yale J Biol Med. 1984;57:549-553.
8. Agger WA, Callister SM, Jobe DA. In vitro-Empfindlichkeiten von Borrelia burgdorferi gegenüber fünf oralen Cephalosporinen und Ceftriaxon. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:1788-1790.
9. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996;124:785-791.
10. Terekhova D, Sartakova ML, Wormser GP, et al. Erythromycin-Resistenz bei Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:3637-3640.
11. Steere AC, Hutchinson GJ, Rahn DW, et al. Behandlung der Frühmanifestationen der Lyme-Borreliose. Ann Intern Med. 1983;99:22-26.
12. Eppes SC, Childs JA. Vergleichende Studie von Cefuroximaxetil versus Amoxicillin bei Kindern mit früher Lyme-Borreliose. Pediatrics. 2002;109:1173-1177.
13. Feder H, Johnson B, O’Connell S, et al. A critical appraisal of „chronic Lyme disease“. N Engl J Med. 2007;357:1422-1430.
14. Lexi-Comp Online . Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2010.
15. Kowalski TJ, Tata S, Berth W, et al. Antibiotic treatment duration and long-term outcomes of patients with early Lyme disease from a Lyme disease-hyperendemic area. Clin Infect Dis. 2010;50:512-520.
16. Dattwyler RJ. Ein Kommentar zur Behandlung der frühen Lyme-Borreliose. Clin Infect Dis.
17. Bacon RM, Kugeler KJ, Mead PS. Surveillance for Lyme Disease – United States, 1992-2006. MMWR Surveill Summ. 2008;57:1-9.
18. CDC. Reported cases of Lyme disease by year, United States, 1994-2008.www.cdc.gov/ncidod/dvbid/lyme/ 2010;50:521-522.ld_UpClimbLymeDis.htm. Accessed April 23, 2010.