Einer der wichtigsten Inhaltsstoffe in der Muttermilch, von dem Sie noch nie gehört haben

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Menschenmilch ist erstaunlich. Sie ist die erste Mahlzeit eines Babys und enthält alle essentiellen, nahrhaften Bestandteile, die es braucht. Neben Wasser enthält Milch alle drei wichtigsten Makronährstoffe: Fett, Kohlenhydrate und Eiweiß1. Aber das ist noch nicht alles. In dieser Mischung ist der drittgrößte Bestandteil eine Zutat, die seltsamerweise unverdaulich ist2. Es stellt sich heraus, dass dieser Bestandteil – eine Klasse von Molekülen, die Humanmilch-Oligosaccharide (HMOs) genannt werden – überhaupt nicht dazu da ist, das Baby zu ernähren.

Als diese faszinierenden Moleküle in den 1930er Jahren zum ersten Mal charakterisiert wurden, war ihre Rolle noch nicht bekannt.

Während die Forschung ihre Geheimnisse aufdeckt, erkennen Wissenschaftler zunehmend, dass HMOs viele wichtige Funktionen haben, nicht nur im Darm, sondern auch im gesamten Körper und im Gehirn3.

Die Welt eines Neugeborenen

„Babys haben eine riesige Herausforderung – wie überleben sie den Ansturm der Mikroben?“, fragt Ardythe Morrow, Leiterin des Human Milk Research Lab an der University of Cincinnati und seit mehr als 30 Jahren in der Humanmilchforschung tätig.

Im März 2018 beschrieb Morrow auf dem HMO-Vortrag von Abbott in Paris, wie ein Baby vom Moment der Geburt an in eine Welt voller Viren, Bakterien und Pilze gestoßen wird – von denen einige freundlich sind, andere weniger. Das Baby muss nicht nur die schlimmsten Krankheitserreger vermeiden, sondern auch seinen eigenen Darm mit nützlichen Mikroben besiedeln. Und das Immunsystem des Babys muss wissen, wie es die guten von den schlechten unterscheiden kann – und hier kommt die Milch ins Spiel.

Morrow hat aus erster Hand auf der ganzen Welt beobachtet, wie gestillte Babys gedeihen, mit einer verbesserten Gesundheit und Überlebensrate. Sie haben weniger Infektionen und erholen sich schneller als Babys, die mit der Flasche gefüttert werden. Muttermilch bietet eindeutig Schutz vor Infektionskrankheiten und auch vor entzündlichen Erkrankungen. Aber wie?

Beobachtungen aus der Jahrhundertwende lieferten die ersten Hinweise. „In den Waisenhäusern in Chicago in den 1900er Jahren – als sie die Babys mit jeder Art von Muttermilch fütterten – gab es eine enorme Sterblichkeit“, sagt Morrow. Die Babys erkrankten oder starben eher, wenn sie keine Muttermilch bekamen. Etwa zur gleichen Zeit entdeckten Wissenschaftler Unterschiede in den Bakterien im Stuhl von gestillten und flaschengefütterten Säuglingen. In den 1920er Jahren bestätigten sie, dass es etwas in der menschlichen Milch gab, das gesunde, schützende, nützliche Bakterien ernährte. Und sie benannten es nach diesen Bakterien als den „Bifidus-Faktor „3.

Parallel untersuchten Forscher die Bestandteile der menschlichen Milch. In den 1930er Jahren identifizierten Chemiker erstmals eine große Fraktion von laktosefreien Kohlenhydraten, die sie Gynolaktose nannten. Seine Rolle blieb unbekannt, und erst in den 1950er Jahren wurde es als die gleiche Einheit wie der Bifidusfaktor3 identifiziert. Chemische und biologische Durchbrüche enthüllten in der Folge, dass es tatsächlich Hunderte dieser Faktoren mit unterschiedlicher Länge gab, die anscheinend dazu da waren, die Darmbakterien des Babys zu ernähren. Diese Erkenntnis beflügelte das Fachgebiet, und die Forschung an den neu benannten Oligosacchariden der menschlichen Milch nahm Fahrt auf. Bis zum Jahr 2000 hatten die Forscher mehr als 100 HMOs entdeckt, die Bifidobacterium bifidus und anderen Bakterienarten Nahrung bieten. Dieser präbiotische Effekt der HMOs wurde bekannt, aber das war noch nicht alles.

Bis zu diesem Zeitpunkt war die Erforschung der menschlichen Milch ein Nischendasein. Aber jetzt hatte sie die Aufmerksamkeit derjenigen erregt, die die Darmmikrobiota erforschen5. „Als diese Arbeit begann, über die typische Humanmilch-Forschung hinauszugehen“, erinnert sich Morrow, „wurde sie in der Welt der Humanmikrobiom-Forschung richtig cool.“ Und es stellt sich heraus, dass cool sein hilft, die Wissenschaft zu beschleunigen.

Die Geschichte von der Immunseite

Rachael Buck ist Direktor der präklinischen Forschung, Gut Health Platform, im Ernährungsgeschäft von Abbott, und hat das Immunsystem seit den frühen 1990er Jahren untersucht. „Die wichtigste Zeit für die Entwicklung des Immunsystems ist die Säuglingszeit“, sagte Buck auf dem HMO-Talk in Paris.

Mit ihrer immunologischen Ausbildung kam die Vermutung, dass HMOs, die bis zu 10 % des Trockengewichts der Muttermilch1 ausmachen, mehr als nur Nahrung für Bakterien sind. Und so widmete sie sich, ihr Team und ihre Forschungspartner der Untersuchung, warum sie wichtig sind, was sie tun und wie sie mit dem Immunsystem des Säuglings interagieren. Dies war mehr als nur ein akademisches Unterfangen. „Die menschliche Milch ist eine Schatztruhe voller Vorteile“, sagt Buck. Mein Ziel war es, alle Bestandteile der Muttermilch zu studieren und herauszufinden, ob wir sie in die Säuglingsnahrung einbringen können.“

Ein Schlüsselbegriff, der sich aus der florierenden Forschung auf diesem Gebiet herauskristallisierte, war der der „Immunitätslücke“ zwischen gestillten und nahrungsgefütterten Säuglingen6.

Buck und ihr Forschungsteam fanden signifikante Unterschiede in den Spiegeln der zirkulierenden Signalmoleküle, die Zytokine genannt werden. Gestillte Babys haben weniger entzündungsfördernde Zytokine als Säuglinge, die mit Formula gefüttert werden. Obwohl unklar war, was dieser Unterschied bedeutete, war allgemein bekannt, dass Entzündungen – insbesondere Hyperinflammation – vielen schweren Gesundheitszuständen zugrunde liegen, einschließlich der nekrotisierenden Enterokolitis, bei der der Darm des (typischerweise frühgeborenen) Babys abzusterben beginnt. Und wenn die Entzündung das ganze Leben lang anhält, selbst auf einem niedrigeren Niveau, kann sie zu anderen Krankheiten wie entzündlichen Darmerkrankungen, Asthma und Arthritis beitragen. Daher ist die Modulation der Entzündungsreaktion im frühen Leben wahrscheinlich von Vorteil.

Andere Gruppen entdeckten weitere Unterschiede zwischen gestillten und mit der Flasche gefütterten Babys. Im Jahr 2008 fand eine große Studie in Weißrussland7 heraus, dass gestillte Babys einen kognitiven Vorteil gegenüber ihren flaschengefütterten Altersgenossen hatten, ein Effekt, der sich im IQ im Alter von sechs Jahren zeigte. Offensichtlich gab es Inhaltsstoffe in der Muttermilch, die tiefgreifende Auswirkungen auf den gesamten Körper hatten – und die in der Milchnahrung fehlten.

Wie wurden diese Effekte vermittelt? Das Darmmikrobiom ist enorm wichtig für die Modulation des Immunsystems – 70-80% der Immunzellen des Körpers sind im Darm angesiedelt8 -, so dass ein Teil der Unterschiede von den Effekten der Muttermilch im Verdauungstrakt des Babys herrühren könnte. Aber, eine überraschende Entdeckung, Bucks Team fand HMOs bei gestillten Babys außerhalb des Magen-Darm-Trakts9. HMOs waren in der Lage, durch den Darm in die Blutbahn und den weiteren Kreislauf zu schlüpfen, um direkte Auswirkungen auf Immun- und andere Zellen zu haben. Die ersten Anzeichen für eine Darm-Immun-Hirn-Achse zeichneten sich ab.

Obwohl HMOs als Hauptverdächtige für die gesundheitlichen Vorteile der menschlichen Milch galten, wurde die Laborforschung durch den Mangel an Testmaterial behindert. „Es herrschte Einigkeit darüber, dass HMOs vielfältige Vorteile haben, aber niemand konnte sie in ausreichender Menge herstellen“, erinnert sich Buck.

Das Feld einzugrenzen

Mit rund 200 HMOs zur Auswahl standen die Forscher vor einer sehr großen Aufgabe, wenn sie deren Wirkungen entwirren und der Formel hinzufügen wollten. Mehrere Beweislinien halfen Buck, Morrow und anderen Forschern, sich auf einen Hauptkandidaten zu einigen. Von allen HMOs ist die 2′-Fucosyllactose (2′-FL) die am häufigsten vorkommende, aber auch eine der kleinsten, da sie nur aus drei Molekülen besteht10.

Obwohl die Häufigkeit ein gutes Zeichen dafür ist, dass ein Molekül wichtig ist, brauchen Forscher mehr biologische Beweise, um sicher zu sein, dass etwas klinisch nützlich ist. Epidemiologische Studien lieferten Anhaltspunkte. Es stellte sich heraus, dass nur 75-80 % der Frauen 2′-FL in ihrer Milch absondern; bei Tests hatten die Babys dieser sekretorischen Mütter mehr nützliche Bakterien in ihren Därmen als die Babys von nicht-sekretorischen Müttern. 2′-FL schien ein wichtiger Bestandteil der Muttermilch zu sein11.

Weitere überzeugende Beweise lieferten Studien über die Wirkung von HMOs gegen Infektionskrankheiten. Morrows Team entdeckte, dass Babys von 2′-FL-sezernierenden Müttern gegen infektiöse Diarrhöe geschützt zu sein schienen12. Andere Teams fanden heraus, dass 2′-FL gegen Campylobacter jejuni13 – eine der häufigsten Ursachen für bakterielle Diarrhöe und Kindersterblichkeit – und Pseudomonas aeruginosa14 – ein fieses opportunistisches Bakterium, das viele Teile des Körpers infizieren kann – wirksam war. Tests zeigten, dass 2′-FL diese Bakterien daran hindern kann, mit menschlichen Zellen der Darmwand und des Atemtrakts zu interagieren. Technisch als „antiadhäsives“ Molekül bekannt, schien es, dass 2′-FL diese krankheitsverursachenden Bakterien daran hindert, sich an die Zellen zu binden, was sie möglicherweise davon abhalten könnte, im Körper Fuß zu fassen (siehe „Systemweite Effekte“). Viele verbreitete Viren, darunter Noroviren, Rotaviren und E. coli, sind dafür bekannt, einen ähnlichen Infektionsmechanismus zu nutzen, und könnten daher ebenfalls durch 2′-FL3 vereitelt werden.

Aber ohne eine synthetische Version von 2′-FL in ausreichender Qualität und in ausreichenden Mengen verlief die Forschung schleppend. Mehrere Gruppen hatten verschiedene Ansätze ausprobiert. „Viele Jahre lang haben die Leute versucht, es von Grund auf chemisch zu synthetisieren, indem sie eine Art ‚Brute-Force‘-Ansatz verwendeten“, sagt Morrow. Die Forscher versuchten, 2′-FL mit Hilfe von Enzymen und Hefe herzustellen, aber ohne Erfolg. Einer der größten Stolpersteine war, dass die Prozesse zu zeit- oder arbeitsintensiv waren; wenn 2′-FL der lebenswichtigen Nahrung für ein Neugeborenes hinzugefügt werden sollte, durfte es nicht teuer sein. Der Durchbruch kam, nachdem im letzten Jahrzehnt Methoden entwickelt wurden, um Bakterien zu biologischen Fabriken umzufunktionieren15. „Das Molekül, das sie herstellen, ist von der Struktur her identisch mit dem 2′-FL, das in der Muttermilch vorkommt“, sagt Buck.

Mit einer fertigen Quelle für hochwertiges 2′-FL konnten die Forscher klären, wie vielseitig dieses Molekül ist. Tierstudien zeigten, dass 2′-FL den Schweregrad der nekrotisierenden Enterokolitis16 abmildern, die Genesung nach Darmoperationen17 beschleunigen und die Symptome von Nahrungsmittelallergien18 reduzieren kann. Bucks Team und seine Mitarbeiter zeigten auch19 , dass dieses kleine Molekül eine direkte biologische Wirkung auf die Darmmotilität hat, was darauf hindeutet, dass es die durch Koliken oder das Reizdarmsyndrom verursachten Beschwerden verringern könnte.

„Die Forschungsergebnisse waren so überzeugend“, sagt Buck, „dass wir uns entschlossen haben, eine Säuglingsnahrung mit 2′-FL auf den Markt zu bringen.“ Abbott hatte bereits die allererste klinische Studie mit einer HMO-angereicherten Säuglingsnahrung20 durchgeführt und war nun in der Lage, eine 2′-FL-angereicherte Version zu entwickeln. Studien zeigten, dass dieses Produkt sicher war.

Bucks Team verglich gestillte Säuglinge mit Säuglingen, die mit einer Kontrollnahrung gefüttert wurden, und mit Säuglingen, die experimentelle Nahrung mit unterschiedlichen Mengen an 2′-FL erhielten. Die Wachstumsraten waren bei allen Säuglingen ähnlich, aber es gab subtilere Unterschiede. Als die Forscher die Immunmarker im Blut der Babys untersuchten, stellten sie fest, dass die Babys, die mit der 2′-FL-haltigen Nahrung gefüttert wurden, bestimmte Zytokinwerte aufwiesen, die fast identisch mit denen von gestillten Säuglingen waren – und beide waren signifikant niedriger als die der Kontrollgruppe21. Die Raten von Atemwegsinfektionen waren in der 2′-FL-Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe22, und auch die Raten von Ekzemen23 waren in der 2′-FL- und der gestillten Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe. Die Lücke im Immunsystem begann sich zu verringern (siehe „Wichtige Ergebnisse“).

Im Jahr 2016 führte Abbott in den USA eine Säuglingsnahrung ein, die 2′-FL HMO enthielt. Es war das erste Unternehmen weltweit, das eine HMO-haltige Säuglingsnahrung auf den Markt brachte, und die Chicago Innovation Awards zeichneten sie 2017 als Top-Innovation aus. Seitdem hat Abbott die Formel mit 2′-FL HMO in neuen Märkten auf der ganzen Welt eingeführt. „Jetzt, wo die Technologie dafür da ist“, sagt Morrow, „wird die Aufnahme von HMOs zum Standard dafür werden, wie Säuglingsnahrung sein sollte.“

Eine bahnbrechende Formel

Nahrungsmittelfirmen verfeinern Formelmilch seit Jahrzehnten, indem sie einige der Mikronährstoffe hinzufügen, die in Muttermilch vorkommen, darunter Nukleotide, Lutein, Vitamin E und Fettsäuren (insbesondere Docosahexaensäure, DHA, und Arachidonsäure, ARA). Das Hinzufügen von 2′-FL ist ein bedeutender Fortschritt, aber nicht das Ende der Geschichte von HMO oder Muttermilch. „Wir wissen, dass Muttermilch eine einzigartige lebende Flüssigkeit ist, die sich an die Bedürfnisse des Babys anpasst“, sagt Hakim Bouzamondo, globaler Leiter der Ernährungsforschung und -entwicklung bei Abbott. „Dieser einzigartige Aspekt der Muttermilch konnte bisher noch nicht vollständig von einer Formel nachgebildet werden. Aber wir werden weiterhin Pionierarbeit in der Forschung leisten und die Formel in die richtige Richtung bringen.“

Es gibt noch andere Gruppen, die von 2′-FL und HMO-verwandten Produkten profitieren könnten. Frühgeborene Babys haben ein hohes Risiko für bestimmte Entzündungskrankheiten. „Die nekrotisierende Enterokolitis ist eine ausufernde Entzündung“, erklärt Morrow. „Es gibt sehr gute Belege dafür, dass eine Dysbiose der Mikrobiota beteiligt ist und ein Treiber dieser hyperinflammatorischen Reaktion sein kann.“

Sehr früh geborene Babys, die ihre ersten Wochen auf der neonatologischen Intensivstation verbringen, haben garantiert keinen Zugang zu menschlicher Milch, sagt Ethan Mezoff, Assistenzprofessor für klinische Pädiatrie am Ohio State University College of Medicine. Diese Hochrisikogruppe, die oft geboren wird, bevor ihre Organe ausgereift sind, könnte von einer Milchformel profitieren, die Präbiotika enthält, um das Wachstum der guten Bakterien zu fördern und die schlechten abzuschrecken, und die auch ihre unreife Immunantwort modulieren könnte24. „Frühgeborene Kinder haben eine unvollständige Darmbarriere“, sagt Mezoff. „Gepaart mit einer Dysbiose kann man sehen, wie die Situation außer Kontrolle gerät.“

Tierstudien haben bereits angedeutet, dass 2′-FL in der Lage sein könnte, die Entzündung abzuschwächen und den Schweregrad der nekrotisierenden Enterokolitis zu verringern, und haben die Möglichkeit einer zukünftigen Rolle für HMOs bei der Prävention und Behandlung dieser Erkrankung bei Säuglingen eröffnet25.

Darm-Immun-Hirn-Achse

Weitere verlockende Hinweise aus der präklinischen Forschung deuten auf Bereiche hin, in denen HMOs im Allgemeinen und 2′-FL im Besonderen unterstützend wirken könnten. Insbesondere drehen sich diese Signale um die Darm-Hirn-Immunsystem-Achse (siehe ‚Darm-Hirn-Immunsystem-Achse‘). Bucks Team hat Hinweise darauf gefunden, dass eine Supplementierung mit 2′-FL die Signalstärke von Molekülen erhöht, die mit der synaptischen Funktion in Verbindung stehen26. Die Synapsen sind die Verbindungspunkte zwischen Neuronen; stärkere Synapsen deuten auf eine verbesserte Gehirnfunktion hin. Und tatsächlich zeigten Ratten, die direkt nach der Geburt ein 2′-FL-Präparat erhielten, im Alter von einem Jahr bessere Lern- und Gedächtnisleistungen als ihre HMO-freien Wurfgeschwister27.

Es ist unklar, wie diese neurologischen Effekte vermittelt werden, aber es ist unwahrscheinlich, dass 2′-FL direkt zum Gehirn gelangt. Der Körper verfügt über eine „Informations-Superautobahn“, die den Darm und das Gehirn verbindet. Bekannt als der Vagusnerv, sendet er Signale zwischen den beiden Organen. Und das sind nicht nur Signale darüber, ob der Mensch satt oder hungrig ist. Der Darm ist ein Organ, das mit eigenen Neuronen und Immunzellen ausgestattet ist. Er ist in der Lage, anspruchsvolle Botschaften zu senden und zu empfangen. Und möglicherweise hilft die Mikrobiota im Darm, all diese Informationen zu vermitteln.

Es gibt noch viel zu tun, um herauszufinden, ob sich diese verlockenden präklinischen Ergebnisse auch in der realen Welt auszahlen. Weitere Forschung wird die Frage stellen, wie 2′-FL und andere HMOs mit dem Gehirn und dem Immunsystem kommunizieren – insbesondere, was sie im Kreislauf abseits des GI-Trakts tun. Darüber hinaus könnten Antworten auf diese Fragen dazu beitragen, eine bessere Ernährung für Menschen aller Altersgruppen zu ermöglichen, insbesondere für ältere Menschen und Menschen mit Ernährungsproblemen.

Mit seinen 2′-FL-verstärkten Rezepturen hat Abbott begonnen, die Immunlücke zwischen gestillten und mit der Flasche gefütterten Babys zu verringern. Wenn wir diesen Weg weitergehen, können wir sicherstellen, dass Babys, die – aus welchen Gründen auch immer – keine Muttermilch bekommen, trotzdem den bestmöglichen Start ins Leben bekommen.