Abstract
Der epitheloide trophoblastische Tumor (ETT) ist ein seltener trophoblastischer Tumor im Rahmen der Schwangerschaft. ETT-Fälle präsentieren sich als abnorme vaginale Blutungen bei Frauen im reproduktiven Alter mit niedrigen humanen Choriongonadotropin (hCG)-Werten. ETT kann eine Folge eines beliebigen Schwangerschaftsereignisses sein und kann sowohl intrauterin als auch extrauterin auftreten. Es wurde über Metastasierung und Tod berichtet. Wir stellen den Fall einer 44-jährigen Frau vor, bei der nach einer laparoskopisch-assistierten vaginalen Hysterektomie zufällig ETT diagnostiziert wurde. Die postoperative Untersuchung auf eine metastatische Erkrankung war negativ. Die Patientin wurde engmaschig überwacht und ist 8 Monate postoperativ krankheitsfrei. ETT stellt aufgrund seiner Seltenheit und histologischen Ähnlichkeit mit anderen Pathologien eine diagnostische Herausforderung dar. ETT ist relativ chemoresistent und wird chirurgisch behandelt. Eine Fehldiagnose verzögert die effektive Behandlung und beeinflusst das Überleben.
1. Einleitung
Die trophoblastische Gestationskrankheit ist definiert durch eine abnorme Proliferation von plazentaren Trophoblasten. Sie kann weiter in gutartige und bösartige Läsionen unterteilt werden. Zu den benignen Läsionen gehören Plazentaknoten, übertriebener Plazentaraum und hydatidiforme Muttermale. Zu den malignen Läsionen, die als gestationale trophoblastische Neoplasie bezeichnet werden, gehören das Choriokarzinom (CC), der trophoblastische Tumor an der Plazenta (PSTT), der epitheloide trophoblastische Tumor (ETT) und invasive Muttermale, die sich nicht spontan zurückbilden. Der ETT, der erstmals 1998 von Shih und Kurman beschrieben wurde, ist ein seltener trophoblastischer Tumor in der Schwangerschaft, der aus intermediären trophoblastischen Zellen der Chorionlaeve entsteht. ETT wird oft als CC, PSTT oder zervikales Plattenepithelkarzinom fehldiagnostiziert und zeichnet sich durch spezifische histologische und immunphänotypische Muster aus.
Im Jahr 2008 überprüften Palmer et al. die vorhandene Literatur und identifizierten 19 englische Arbeiten und 52 Fälle von epithelioiden trophoblastischen Tumoren, die zwischen 1989 und 2007 diagnostiziert wurden. Eine MEDLINE-Suche identifizierte 7 zusätzliche Publikationen, die über 9 Fälle berichteten, die inzwischen veröffentlicht wurden. Nicht-englische Publikationen, darunter 2 französische Fälle, 6 chinesische Fälle und 25 tschechische Fälle, wurden aufgrund des fehlenden Zugangs zu Übersetzungsressourcen ausgeschlossen. Nach unserem besten Wissen wurden bis heute 94 gemeldete Fälle von ETT identifiziert. Wir stellen den Fall einer 44-jährigen Frau vor, bei der nach einer laparoskopisch assistierten vaginalen Hysterektomie bei Beckenorganprolaps zufällig ETT diagnostiziert wurde.
2. Fallbericht
Eine 44-jährige Gravida 2, Para 2002, stellte sich bei ihrem primären Gynäkologen mit Beschwerden über Druck und Unwohlsein im Becken vor. Ihre geburtshilfliche Anamnese wies 2 unkomplizierte, spontane vaginale Entbindungen in den Jahren 2006 und 2008 auf. Sie verneinte intermenstruelle Blutungen, postkoitale Blutungen und kürzliche Veränderungen in ihrem Menstruationszyklus. Bei der körperlichen Untersuchung fielen lediglich eine große Zystozele, eine kleine Rektozele, ein Uterusprolaps zweiten Grades und eine linke Ovarialzyste auf. Der vor der Operation durchgeführte Pap-Abstrich war normal. Die Patientin unterzog sich einer unkomplizierten laparoskopisch-assistierten vaginalen Hysterektomie, einer linken Salpingo-Oophorektomie, einer rechten Salpingektomie und einer anterioren und posterioren Kolporrhaphie. Ihr quantitativer hCG-Serumspiegel am Tag der Operation war negativ. Ein epitheloider trophoblastischer Tumor des unteren Uterussegments und der Endozervix wurde zufällig in der Gewebepathologie entdeckt.
Großflächig maß der Uterus 9,5 × 6,5 × 4,0 cm, mit einem leicht faltigen Bereich in der Nähe des vorderen Lappens der Serosalfläche. Der endozervikale Kanal war hellbraun und rau mit einer gut definierten squamokolumnaren Grenze. Im vorderen Bereich des unteren Uterussegments befand sich ein 2,5 × 2,4 × 0,9 cm großer Bereich mit bräunlich-weißem, brüchigem Gewebe. Eine minimale Menge an brüchigem Gewebe erstreckte sich seitlich auf die hintere Seite des unteren Uterussegments. Der Rest des Uterus erschien grob gesehen normal. Das linke Ovar maß 5,8 × 4,8 × 2,8 cm und hatte eine glatte, rosa-braune Oberfläche. Bei der Sektion des Präparats zeigte sich eine bilokuläre, zystische Struktur mit den Maßen 4,0 × 3,5 × 2,5 cm ohne Wucherungen oder feste Bereiche. In den Eileitern wurden keine groben Läsionen festgestellt. Die Präparatränder waren insbesondere frei von Tumor. Die Immunoperoxidase-Färbung der trophoblastischen Zellen war positiv für Pancytokeratin AE1/AE3, p63, EMA, CD10, Inhibin alpha und Ki67 (Abbildung 1). Die Zytologie der Beckenspülung war negativ für bösartige Zellen.
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Pathologische Beurteilung des Hysterektomiepräparats. (a) H&E-Färbung; (b) Pankeratin AE1/AE3-Färbung; (c) p63-Färbung; (d) ki67-Färbung.
Die Patientin wurde an unsere gynäkologische Onkologieabteilung im Magee-Womens Hospital des UPMC überwiesen und 2 Wochen postoperativ untersucht. Ein erneuter qualitativer Serum-hCG-Test war negativ, ebenso wie humanes Plazenta-Laktogen (hPL). Röntgen und CT von Brust, Abdomen und Becken waren negativ, mit Ausnahme einer 4 × 4,6 cm großen komplexen pararektalen Masse rechts, bei der es sich vermutlich um den rechten Eierstock der Patientin handelte. Die Masse wurde durch einen Becken-Ultraschall weiter charakterisiert. Acht Monate postoperativ ist die Patientin weiterhin krankheitsfrei. Sie wird monatlich mit Serum hCG und hPL überwacht.
3. Diskussion
Im Jahr 1998 beschrieben Shih und Kurman den epithelioiden trophoblastischen Tumor (ETT) als eine Diagnose, die sich vom plazentaren trophoblastischen Tumor (PSTT) und dem Choriokarzinom (CC) unterscheidet. Ursprünglich als „atypisches Choriokarzinom“ bezeichnet, wurde die Histologie des ETT erstmals bei pulmonalen Läsionen bei Patienten beschrieben, die sich einer Chemotherapie für CC unterzogen. Eine ähnliche Histologie wurde später für intrauterine Läsionen berichtet. Bis 1994 waren diese Läsionen nur bei Patientinnen beschrieben worden, die sich in der Vorgeschichte einer Chemotherapie wegen einer trophoblastischen Schwangerschaftserkrankung (GTD) unterzogen hatten, was darauf hindeutete, dass sich der atypische Tumor als Folge einer unzureichenden Reaktion des vorangegangenen Choriokarzinoms oder der hydatidiformen Mole auf die Chemotherapie entwickelte. Die Hypothesen besagen, dass entweder die Chemotherapie den Verlauf der GTD verlängerte, so dass sich das atypische Wachstumsmuster entwickeln konnte, oder dass die Chemotherapie direkt Tumorzellveränderungen induzierte.
3.1. Klinische Präsentation
Shih und Kurman veröffentlichten eine Übersichtsarbeit über 14 Fälle von epitheloid-trophoblastischem Tumor bei Patienten ohne Chemotherapie in der Vorgeschichte bei GTD. Sie beschrieben den ETT mit seinen charakteristischen histologischen und immunhistochemischen Mustern als eine Entität, die sich von anderen Formen der trophoblastischen Erkrankung unterscheidet. Während die überwiegende Mehrheit der Fälle bei Frauen im reproduktiven Alter auftrat, wurde in einem Fall eine 66-jährige postmenopausale Frau mit ETT beschrieben. ETT kann als isolierte uterine/zervikale Erkrankung, als isolierte extrauterine Erkrankung oder als primärer Uterustumor mit Metastasierung auftreten. Am häufigsten ist der Uterus der primäre Ort des ETT (40 %), gefolgt von der Zervix (31 %). Die Lunge ist mit 19 % der Fälle die häufigste extrauterine Lokalisation. Andere Fälle von extrauterinen Erkrankungen wurden im Dünndarm, in der Vagina, im Eileiter, im Ligamentum broadum und in der Gallenblase beobachtet. Siebenundsechzig Prozent der Patientinnen mit ETT haben abnorme vaginale Blutungen und 25-35% haben Metastasen, am häufigsten in der Lunge. In unserem Fall wurde ETT zufällig im pathologischen Präparat einer asymptomatischen Frau gefunden, die sich einer Hysterektomie wegen eines Beckenorganvorfalls unterzog. Unseres Wissens nach wurde der einzige andere Fall von asymptomatischem ETT in der D&C-Pathologie einer Patientin identifiziert, die sich einer Untersuchung auf ektopische Schwangerschaft unterzog. Am häufigsten wird ETT mit vorangegangenen Termingeburten assoziiert (43 %), aber auch mit Molarschwangerschaften (39 %) und Aborten (18 %), die 2 bis 300 Monate (im Mittel 76) nach dem vorangegangenen Schwangerschaftsereignis auftreten. Wie von Palmer et al. berichtet, treten sowohl intrauterine als auch extrauterine ETT mit erhöhten hCG-Werten auf, obwohl in 69 % der Fälle der hCG-Wert unter 2500 lag. In seltenen Fällen ist der hCG-Test negativ, wie in unserem Fall. Nur in 5 bisher berichteten Fällen von ETT wurde ein negativer hCG-Wert festgestellt.
3.2. Histologie
Grundsätzlich erscheint der epitheloide trophoblastische Tumor als diskrete, knotige, expansive Läsion mit festen, zystischen und hämorrhagischen Komponenten. Histologisch besteht der ETT aus Nestern einheitlicher mononukleärer intermediärer Trophoblastzellen vom Choriontyp mit eosinophilem oder klarem Zytoplasma, runden Kernen und einer gut definierten Zellmembran. Die Nester der trophoblastischen Zellen sind von einer ausgedehnten Nekrose und einer hyalinartigen Matrix umgeben, die Keratin ähnelt und dem ETT sein charakteristisches „geographisches“ Aussehen verleiht. Im Zentrum jedes Tumornestes befindet sich oft ein kleines Blutgefäß, obwohl der Tumor insgesamt keine signifikante Gefäßinvasion aufweist. ETT kann histologisch vom plazentaren trophoblastischen Tumor (PSTT) unterschieden werden, einem Tumor aus intermediären trophoblastischen Zellen vom Implantationstyp. Die intermediären Zellen des PSTT sind größer, weisen mehr Kernpleomorphismus auf und haben ein stärker infiltratives Wachstumsmuster und eine vaskuläre Invasion. Plazentaknoten (PSN) haben insofern ein benigneres Erscheinungsbild als ETT, als sie weniger zellulär, weniger nekrotisch sind und weniger nukleäre Atypien aufweisen. Aufgrund des ähnlichen, aber bösartigeren Erscheinungsbildes wird angenommen, dass ETT das bösartige Gegenstück zu PSN darstellt. Das Choriokarzinom (CC) ist durch seine dimorphe trophoblastische Zellpopulation (Zytotrophoblasten, Synzytiotrophoblasten) leicht von ETT zu unterscheiden. Zusätzlich ist das CC mit einer signifikanten Blutung verbunden, die bei ETT nicht charakteristisch ist. Das gut umschriebene, knotige Wachstumsmuster von ETT ist bei CC nicht zu sehen. Die hyalinartige Matrix und Nekrose in ETT kann Keratin ähneln und hat Berichten zufolge zur Fehldiagnose von zervikalen Plattenepithelkarzinomen (SCC) geführt. Zusätzlich zum Keratin ist das SCC durch das Vorhandensein von Keratinperlen und interzellulären Brücken gekennzeichnet.
3.3. Immunhistochemische Färbung
Der epithelioide trophoblastische Tumor (ETT) hat ebenfalls ein charakteristisches immunhistochemisches Färbemuster. Er ist oft diffus positiv für Inhibin alpha (ein üblicher Marker für trophoblastische Läsionen), Zytokeratin AE1/AE3, Epithelmembran-Antigen, E-Cadherin, Prolyl-4-Hydroxylase und epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor. Umgekehrt ist er oft nur fokal positiv für trophoblastische Proteine wie HPL, HCG, P1AP und MelCAM. Der trophoblastische Tumor an der Plazenta (PSTT) färbt diffus positiv für hPL, P1AP und MelCAM. CC färbt diffus positiv für hCG und weniger stark für hPL. Epitheloide Leiomyosarkome lassen sich durch immunhistochemische Färbung für glatte Muskelmarker leicht von trophoblastischen Tumoren unterscheiden. Inhibin alpha und Cytokeratin 18 sind besonders hilfreich bei der Unterscheidung des ETT vom zervikalen Plattenepithelkarzinom (SCC), das diese Proteine nicht exprimiert.
Rezente Studien haben die Rolle der p63-Färbung bei der Unterscheidung von ETT von häufigen Fehldiagnosen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass p63 in intermediären trophoblastischen Zellen vom Choriontyp (wie bei ETT, PSN), aber nicht von intermediären trophoblastischen Zellen vom Implantationstyp (wie bei PSTT) gefunden wird. p63 kann helfen, ETT von PSTT zu unterscheiden, differenziert ETT jedoch nicht von zervikalem SCC . Eine weitere aktuelle Studie untersuchte die Rolle von Cyclin E und p16 bei der Unterscheidung von ETT, PSN und zervikalem SCC. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Cyclin E-Expression in ETT, weniger deutlich in PSN, und eine diffuse p16-Immunreaktivität in zervikalen SCC, die in ETT und PSN fehlte. Algorithmen, die auf immunphänotypischen Mustern basieren, wurden entwickelt, um trophoblastische Läsionen zu differenzieren.
Ki67-Kernmarkierungsindizes wurden ebenfalls untersucht und können helfen, ETT von anderen trophoblastischen Tumoren und SCC zu unterscheiden. Shih berichtete 1998 über einen mittleren Ki67-Markierungsindex von 17,7% (Bereich 10-25%) für ETT. Im Gegensatz dazu haben PSN, CC und zervikale SCC viel höhere Markierungsindizes. Das Vorhandensein von Y-chromosomalem Material in PSTT und ETT liefert den molekularen Beweis für den trophoblastischen Ursprung von ETT und unterscheidet trophoblastische Tumoren von SCC . Obwohl immunhistochemische Marker helfen, verschiedene trophoblastische Tumoren voneinander zu unterscheiden, haben Autoren über Fälle von koexistierenden trophoblastischen Tumoren berichtet, was den diagnostischen Prozess weiter erschwert.
3.4. Management
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung bleibt der epithelioide trophoblastische Tumor trotz intensiver Forschungsbemühungen zur Aufklärung seiner phänotypischen Muster eine diagnostische Herausforderung. Die korrekte Identifizierung von ETT-Fällen ist ein kritischer Bestandteil der Behandlungsplanung. Während das Choriokarzinom chemosensitiv ist, ist der ETT relativ chemoresistent. Daher bleibt die chirurgische Resektion die primäre Behandlungsmodalität. Palmer et al. fassen die Behandlungsstrategien zusammen, die in 52 gemeldeten Fällen von ETT eingesetzt wurden. Neununddreißig Prozent der Patienten wurden ausschließlich chirurgisch behandelt (31% TAH, 4% D&C, 4% Lungenresektion). Insgesamt umfasste der chirurgische Eingriff eine Hysterektomie (73 %), D&C (19 %), Lungenresektion (21 %), Darmresektion (2 %) und eine breite lokale Exzision des Vaginaltumors (2 %). Vier Prozent der Patienten unterzogen sich einer Strahlentherapie. Neunundzwanzig Prozent der Patienten erhielten eine präoperative Chemotherapie und 48% eine postoperative Chemotherapie, wobei die spezifischen Schemata sehr unterschiedlich waren. Zu den verwendeten Erstlinien-Chemotherapeutika in verschiedenen Kombinationen gehörten Methotrexat (+/- Leucovorin), Actinomycin, Adriamycin, Cytoxan, Cisplatin, Vincristin, Hydroxyharnstoff, Dactinomycin, Melphelan, Etoposid und 5-Fluorouracil. Methotrexat, Actinomycin und Chlorambucil (MAC) und Etoposid, Methotrexat, Actinomycin D, Cyclophosphamid und Oncovin (EMACO) waren 2 relativ häufige Schemata. Leider ist es aufgrund der erheblichen Variabilität der Chemotherapieschemata und der fehlenden Standardisierung der Therapie schwierig, Rückschlüsse auf die Ansprechraten der Chemotherapie zu ziehen.
Bei Patientinnen mit intrauteriner Erkrankung ist die Hysterektomie sowohl für diagnostische als auch für therapeutische Zwecke entscheidend. Extrauterine Erkrankungen werden, wenn möglich, ebenfalls bevorzugt chirurgisch behandelt, d. h. durch Lungenresektion oder Darmresektion . Lewin et al. berichteten über 3 Fälle von isolierten pulmonalen Läsionen und erhöhtem hCG, ohne Hinweise auf eine uterine Erkrankung. Alle 3 Patientinnen wurden einer Lungenresektion und Hysterektomie unterzogen und die Pathologieberichte unterstützten die Diagnose einer isolierten pulmonalen ETT. Während nur 2 Patientinnen eine begleitende Chemotherapie erhielten, sind alle 3 nach der chirurgischen Resektion des Tumors ohne Anzeichen einer Erkrankung am Leben. Mit der genauen Diagnose von ETT ist die Chemotherapie weitgehend der Behandlung von metastasierten, rezidivierenden oder chirurgisch nicht resezierbaren Erkrankungen vorbehalten. Die Resektion von isolierten Metastasen wird empfohlen, wenn dies möglich ist.
Da sich die geeignete Behandlung für den epitheloiden trophoblastischen Tumor, das Choriokarzinom und das Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses unterscheidet, verhindert die Erstellung einer genauen Diagnose Verzögerungen in der Behandlung. Jordan et al. berichten über einen Fall von ETT, der sich 18 Monate nach einem Spontanabort als zervikale Masse und erhöhter hCG-Wert präsentierte. Zunächst wurde bei der Patientin ein koexistierendes Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses im Stadium IIIB und eine trophoblastische Neoplasie im Gestationsstadium diagnostiziert und mit radiosensibilisierendem Cisplatin und Beckenbestrahlung, zusätzlich zu Methotrexat, behandelt. Als ihre Krankheit trotz der konventionellen Therapie in die Beckenlymphknoten fortschritt, wurde ihre Tumorpathologie überprüft und die Diagnose auf ETT geändert. Trotz mehrerer Chemotherapien schritt ihre Krankheit weiter fort und sie starb 24 Monate nach der Diagnose an der Krankheit. Die Autoren behaupten, dass das chirurgische Management die optimale Behandlungsstrategie für diese Patientin mit ETT war und dass die Verzögerung der Diagnose das Management veränderte . In ähnlicher Weise berichten Shet et al. über einen Fall von ETT, der zunächst als CC diagnostiziert und mit Chemotherapie (EMACO) behandelt wurde. Sie unterzog sich anschließend der chirurgischen Entfernung einer adnexalen und uterinen Masse und die Pathologie stellte den Tumor als ETT fest. Trotz mehrerer Chemotherapien schritt die Krankheit der Patientin weiter fort, und es wurde entschieden, eine palliative Behandlung durchzuführen. Auch hier führt die Fehldiagnose von CC zu einer unzureichenden Behandlung ohne chirurgischen Eingriff.
Für den epithelioiden trophoblastischen Tumor wurden Sterberaten von 10-13 % berichtet. Die Identifizierung prognostischer Faktoren ist eine Herausforderung, da es keine Langzeit-Follow-up-Daten zu den berichteten Fällen gibt. Takekawa et al. vermuten, dass die prognostischen Faktoren des ETT denen des PSTT ähnlich sein könnten. Schlechte prognostische Faktoren für PSTT sind die Tumorausdehnung über den Uterus hinaus, das Alter >40, das Intervall seit der letzten Schwangerschaft >2 Jahre und die Mitosenzahl >5/10 pro HPF . Andere schlagen vor, dass hohe Mitoseindizes und Ki67-Kernmarkierungsindizes mit malignem Verhalten assoziiert sind . In den berichteten Fällen von ETT mit ungewöhnlich hohen Ki67-Kernmarkierungsindizes sind jedoch beide Patienten postoperativ am Leben und wohlauf, obwohl keiner der Patienten Metastasen aufwies und beide nur mit einem chirurgischen Eingriff behandelt wurden. In einer Übersichtsarbeit über neun ETT-Patientinnen identifizierten Shen et al. multifokale Läsionen in einem voluminösen Uterus, eine myometriale Vollinvasion und eine uterine Serosabeteiligung als Risikofaktoren, die mit einem schlechten Outcome bei diesen Patientinnen in Verbindung gebracht werden könnten.
Der epithelioide trophoblastische Tumor ist ein seltener gestationaler trophoblastischer Tumor mit ausgeprägten histologischen und immunphänotypischen Mustern. Aufgrund seiner Seltenheit und des großen Spektrums der klinischen Präsentation wird er oft fehldiagnostiziert und folglich auch falsch behandelt. Unser Fall zeigt zwei ungewöhnliche Merkmale des epitheloiden trophoblastischen Tumors: asymptomatische Präsentation und negatives hCG-Serum. Zusätzlich bleibt die postoperative Überwachung auf ein Rezidiv dieses Tumors, der sich asymptomatisch mit negativen Serummarkern präsentiert, eine klinische Herausforderung. Es wurden nur wenige Daten zur Nachsorge und Überwachung auf ein Rezidiv veröffentlicht. Daher wurde dieser Fall vom Ärzteteam unserer gynäkologischen Onkologieabteilung am Magee Women’s Hospital überprüft. Es wurde gemeinsam entschieden, diese Patientin alle 3 Monate klinisch zu überwachen, zusätzlich zur monatlichen Bestimmung von hCG und hPL im Serum. Ein hoher klinischer Verdacht auf ETT und Pathologen, die mit den charakteristischen histologischen und immunphänotypischen Mustern vertraut sind, sind wesentliche Bestandteile der Patientenbetreuung.
Einverständniserklärung
Für die Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Bilder wurde die schriftliche Einverständniserklärung der Patientin eingeholt. Eine Kopie der schriftlichen Einwilligung ist auf Anfrage beim Chefredakteur dieser Zeitschrift zur Einsichtnahme erhältlich.