Fitzgerald wurde Oberleutnant und war in Camp Sheridan in Montgomery, Alabama, stationiert. Dort traf und verliebte er sich in eine wilde siebzehnjährige Schönheit namens Zelda Sayre. Zelda willigte schließlich ein, ihn zu heiraten, aber ihr übermächtiges Verlangen nach Reichtum, Spaß und Freizeit veranlasste sie, die Hochzeit zu verschieben, bis er sich als erfolgreich erwiesen hatte. Mit der Veröffentlichung von This Side of Paradise im Jahr 1920 wurde Fitzgerald zu einer literarischen Sensation und verdiente genug Geld und Ruhm, um Zelda davon zu überzeugen, ihn zu heiraten.
Viele dieser Ereignisse aus Fitzgeralds frühem Leben tauchen in seinem berühmtesten Roman The Great Gatsby auf, der 1925 erschien. Wie Fitzgerald ist auch Nick Carraway ein nachdenklicher junger Mann aus Minnesota, der an einer Ivy-League-Schule (in Nicks Fall Yale) ausgebildet wurde und nach dem Krieg nach New York zieht. Fitzgerald teilt auch einige Eigenschaften mit der Titelfigur von The Great Gatsby, Jay Gatsby, einem sensiblen jungen Mann, der Reichtum und Luxus vergöttert und sich in eine schöne junge Frau verliebt, während er in einem Militärlager im Süden stationiert ist.
Fitzgerald war der berühmteste Chronist des Amerikas der 1920er Jahre, einer Ära, die er als „Jazz Age“ bezeichnete. Der große Gatsby ist eines der größten literarischen Dokumente dieser Zeit, in der die amerikanische Wirtschaft aufblühte und der Nation einen nie dagewesenen Wohlstand bescherte.
Nachdem Der große Gatsby ihm literarische Berühmtheit eingebracht hatte, verfiel Fitzgerald in einen wilden, rücksichtslosen Lebensstil voller Partys und Dekadenz, während er verzweifelt versuchte, Zelda durch Schreiben zu erfreuen, um Geld zu verdienen. Als sich der Schwindel der Roaring Twenties jedoch in die Trostlosigkeit der Großen Depression auflöste, erlitt Zelda einen Nervenzusammenbruch und Fitzgerald kämpfte mit dem Alkoholismus, was sein Schreiben behinderte. Er veröffentlichte 1934 „Tender Is the Night“ und verkaufte Kurzgeschichten an die „Saturday Evening Post“, um seinen verschwenderischen Lebensstil zu finanzieren. 1937 ging er nach Hollywood, um Drehbücher zu schreiben, und 1940, während er an seinem Roman The Love of the Last Tycoon arbeitete, starb er im Alter von vierundvierzig Jahren an einem Herzinfarkt.