Glukodynamik und Pharmakokinetik von 70/30 vs. 50/50 NPH/Regulärinsulin-Mischungen nach subkutaner Injektion

Die optimale Insulintherapie für viele Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes erfordert die Verwendung von Kombinationen aus kurz- und mittelwirkenden Insulinpräparaten. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten hat Schwierigkeiten beim Mischen von intermediär- und kurzwirksamen Insulinpräparaten, weil sie nicht in der Lage sind, Insulinpräparate im richtigen Verhältnis zu mischen (1,2) oder weil sie die verschiedenen Insulintypen verwechseln (3,4,5). Das feste Verhältnis von 70 % NPH zu 30 % normalem (70/30) Insulinpräparat erfüllt die Bedürfnisse vieler dieser Patienten nicht, da es zu erheblichen postprandialen Blutzuckerexkursionen kommt. Ein Premix-Insulinpräparat, wie z.B. 50% NPH zu 50% Normalinsulin (50/50), könnte diesen Patienten mit postprandialer Hyperglykämie helfen. Um die Unterschiede in den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen 50/50- und 70/30-Premix-Insulinen zu untersuchen, führten wir eine randomisierte Einzeldosis-Zwei-Perioden-Crossover-Studie unter Verwendung einer 12-Stunden-Euglykämie-Clamp-Technik (7) bei gesunden Probanden nach doppelt verblindeten subkutanen Injektionen der jeweiligen Insulinpräparate durch.

Die Studie wurde vom Institutional Review Board der Universität Pittsburgh genehmigt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde vor Beginn der Screening-Prozedur eingeholt. Alle Probanden hatten beim Screening einen Nüchternblutzucker ≤108 mg/dl, nahmen 48 h vor der Einnahme der Studienmedikation keinen Alkohol oder koffeinhaltige Getränke zu sich und verzichteten 24 h vor der Studie auf körperliche Betätigung. In einer doppelblinden Crossover-Studie wurden 12 gesunden männlichen Probanden einzelne subkutane Dosen (0,2 Einheiten/kg) von 50/50 oder 70/30 Insulin verabreicht. Glukose-, Insulin- und C-Peptidspiegel wurden zu Beginn der Studie, alle 10 Minuten für 1 Stunde und alle 15 Minuten für 11 Stunden nach der Injektion gemessen. Die Basiseuglykämie wurde mit einer Glukoseinfusion mit variabler Rate (GIR) aufrechterhalten. Die Insulinkonzentrationen im Serum wurden mit einem Enzymimmunoassay (ELISA) mit einem Referenzintervall von 1,5-15,6 mIU/l, einer Nachweisgrenze von <0,5 mIU/ml und einer Kreuzreaktivität zu C-Peptid und Proinsulin <0,3% analysiert. Die C-Peptid-Konzentrationen im Serum wurden mittels ELISA analysiert (Referenzintervall 0,7-1,02 nmol/l, Präzision 8%). Glukose-Bestimmungen wurden direkt vor Ort mit einem Yellow Spring Instruments 2300 STAT Glukose-Analysator durchgeführt. Die 50/50-Insulinvormischung (50 % NPH in Humaninsulin-Isophan-Suspension + 50 % normales Humaninsulin Injektion , 100 Einheiten/ml, 3 ml PenFill-Patrone) und die 70/30-Insulinvormischung (Novolin 70/30, 3 ml PenFill-Patrone) wurden von Novo Nordisk Pharmaceutical Industries (Clayton, NC) geliefert. Die Insulinvormischungen wurden mit einem NovoPen 3.0 mit einer NovoFine 30G Nadel (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dänemark) verabreicht.

Die glukodynamischen Parameter umfassten die Fläche unter der Kurve (AUC) wie folgt: AUCGIR(0-4), AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), maximale GIR (GIRMAX) und Zeit bis GIRMAX . Die folgenden pharmakokinetischen Maße wurden aus den Konzentrations-Zeit-Kurven des freien Insulins, angepasst für C-Peptid, berechnet: AUCINS(0-4), AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) und die maximale Insulinkonzentration . Das bereinigte Insulin wurde nach der folgenden Formel abgeleitet: bereinigtes Insulin = tatsächliches Insulin – (Basislinieninsulin / Basislinien-C-Peptid) × tatsächliches C-Peptid. Die Varianzanalyse wurde verwendet, um den Effekt der Sequenz, des Probanden (innerhalb der Sequenz), des Zeitraums und der Behandlung auf AUC und CMAX für Glukose, Insulin und GIRMAX zu testen. Die Analyse wurde auf rohen oder logarithmisch transformierten Daten durchgeführt, abhängig von der Verteilung der Daten.

Insgesamt schlossen 12 Probanden die Studie ab (Alter 29,7 ± 9,1 Jahre, Gewicht 78,2 ± 11,6 kg, BMI 25,1 ± 1,6 kg/m2 und 100 % Kaukasier). Die mittleren Basalglukosewerte von 90,8 ± 4,9 mmol/l und 90,5 ± 5,8 mmol/l während der 50/50- und 70/30-Perioden der Studie wurden für 12 h nach dem Insulinbolus beibehalten, mit Variabilitätskoeffizienten von 5,4 bzw. 6,4 %. Die LogAUCGIR(0-4) betrug 6,6 ± 0,6 und 6,1 ± 0,6 bei 50/50- bzw. 70/30-Injektionen (P = 0,0087). Es wurden keine signifikanten Unterschiede für AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), AUCGIR(0-12), TGIR(MAX) oder GIRMAX zwischen den beiden Insulinpräparaten beobachtet. Die LogAUCINS(0-4) betrug 10,2 ± 0,5 nach Verabreichung von 50/50-Insulin und 9,6 ± 0,5 nach einer Injektion von 70/30-Insulin (P = 0,018). Es wurden keine signifikanten Unterschiede in AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) und TINS(MAX) zwischen den beiden Vormischungen beobachtet.

Die größten Unterschiede in den pharmakokinetischen und glukodynamischen Eigenschaften von 50/50- und 70/30-Insulin-Vormischungen traten während der ersten 4 Stunden nach der Injektion auf, mit signifikant größeren AUCGIR(0-4), AUCINS(0-4) und CMAX nach 50/50 vs. 70/30-Insulin. Unterschiede in der Pharmakokinetik und Glukodynamik zwischen NPH- und Normalinsulinen sind bereits beschrieben worden (9,10,11,12). Es gibt jedoch nur wenige veröffentlichte Studien, die verschiedene Konzentrationen von Premix-Insulinpräparaten direkt miteinander vergleichen. In einer offenen Studie, die Einzelinjektionen von 50/50- und 70/30-Insulin direkt vergleicht (6), wurden signifikante Unterschiede zwischen der AUC für GIR und den um C-Peptid bereinigten Insulinkonzentrationen während der ersten 4 h nach einer höheren Insulindosis (0,3 Einheiten/kg) als in dieser Studie verwendet, beobachtet. In dieser früheren Studie waren die Untersucher nicht verblindet, welches Insulin verwendet wurde, was zu einer höheren GIR mit dem 50/50-Präparat beigetragen haben könnte, da die Spitzenwirkung des Insulins vorweggenommen wurde. In einer anderen Studie wurde die postprandiale hyperglykämische Reaktion auf ein Standardfrühstück bei älteren Personen mit insulinpflichtigem Typ-2-Diabetes nach einer einmaligen Injektion von 50/50- oder 70/30-Insulinmischungen (0,33 Einheiten/kg) gemessen (8). Es wurden keine Unterschiede in den Nadir- und Spitzenglukosekonzentrationen, der Zeit bis zum Nadir und den Spitzenglukosen oder den Plasmainsulinkonzentrationen während der ersten 4 h nach der Insulininjektion beobachtet. Das Fehlen von C-Peptid-Messungen, die Verwendung unkorrigierter Insulin-Messwerte und die niedrige Insulindosis, die während des Studienzeitraums im Verhältnis zum üblichen Insulinbedarf der Probanden (55,3 ± 24,0 Einheiten/Tag) verwendet wurde, könnten dazu beigetragen haben, dass kein Unterschied zwischen den beiden Insulin-Premix-Präparaten beobachtet wurde.

In den Stunden 4-12 nach den Insulininjektionen wurden keine signifikanten Unterschiede bei irgendwelchen glukodynamischen oder pharmakokinetischen Parametern beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass das Risiko für eine späte Hypo- oder Hyperglykämie nicht von der Art des verwendeten Insulin-Premix beeinflusst wird. Eine Überlappung der Wirkprofile von regulären und NPH-Insulinen während der Stunden 3 und 5 und ein relativ flaches NPH-Wirkungsprofil während der Stunden 6-12 könnten diese Beobachtungen erklären (12,13).

Zusammenfassend gibt es statistisch signifikante Unterschiede in den glukodynamischen und pharmakokinetischen Parametern zwischen 50/50- und 70/30-Insulinmischungen während der ersten 4 Stunden nach einer einzelnen Injektion bei gesunden Probanden. Dies deutet darauf hin, dass 50/50-Insulin-Premix-Präparate den Vorteil bieten können, postprandiale glykämische Exkursionen bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes zu reduzieren.