Hypereosinophile Syndrome

Was sind Hypereosinophile Syndrome?

Hypereosinophile Syndrome (HES) sind eine Gruppe seltener Erkrankungen, bei denen über einen längeren Zeitraum (6 Monate oder länger) eine hohe Anzahl von Eosinophilen im Blut und Gewebe gefunden wird, für die keine Ursache gefunden werden kann. Während die meisten Menschen einen Eosinophilenspiegel von weniger als 500/ml im Blut haben, weisen Menschen mit HES typischerweise einen Spiegel von mehr als 1.500/ml im Blut auf.

Das kontinuierliche Vorhandensein einer hohen Anzahl von Eosinophilen im Blut kann schließlich zu einer Schädigung mehrerer Organgewebe führen, da diese Eosinophilen in verschiedene Gewebe eindringen und eine Entzündung verursachen. HES kann jedes Organ im Körper betreffen, einschließlich Magen und Darm, Herz, Lunge, Haut und andere Organe.

Ursachen

Die Ursache von HES ist nicht bekannt.

Wer ist betroffen?

Während sowohl Männer als auch Frauen von HES betroffen sein können, tritt die Krankheit häufiger bei Männern im Alter von 20-50 Jahren auf. Während sie häufiger im Erwachsenenalter diagnostiziert wird, wurde sie auch schon bei Kindern diagnostiziert.

Symptome

Die Symptome von HES können sehr unterschiedlich sein, je nachdem, welcher Teil des Körpers betroffen ist. Zu den Symptomen können Husten, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Keuchen gehören. Die Symptome von HES treten auch bei vielen anderen medizinischen Problemen auf, einschließlich Autoimmunerkrankungen, allergischen Erkrankungen, Krebs und Arzneimittelreaktionen, was die Diagnose von HES erschwert.

Diagnose

Da viele verschiedene Probleme eine hohe Anzahl von Eosinophilen im Blut verursachen können, bedeutet eine höhere als die normale Anzahl von Eosinophilen im Blut allein nicht, dass eine Person HES hat oder entwickeln wird.

Es wurden Kriterien entwickelt, die erfüllt sein müssen, damit bei einer Person HES diagnostiziert werden kann.

1. Periphere Bluteosinophilie (hohe Anzahl von Eosinophilen im Blut) mehr als 1500 Eosinophile, über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten.
2. Beteiligung eines Endorgans (Herz, Lunge, GI-Trakt, Gehirn, Haut usw.) mit eosinophiler Gewebsinfiltration (Invasion) und Verletzung.
3. Ausschluss bekannter anderer Ursachen für die Eosinophilie wie parasitäre Infektionen und bestimmte Knochenmark-/Blutkrankheiten.

Zur Diagnose von HES sind Tests erforderlich, die ein komplettes Blutbild, einschließlich der Eosinophilenzahl, Blutproben für die Leber- und Nierenfunktion sowie Bluttests für Vitamin B12 und Tryptase umfassen.

Abhängig von den Symptomen und Testergebnissen können weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Zum Beispiel wird eine Ultraschalluntersuchung (Echokardiographie) durchgeführt, um die Funktion des Herzens zu überprüfen. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs kann durchgeführt werden, um die Lunge zu untersuchen. Eine Knochenmarksbiopsie wird bei Patienten mit Verdacht auf HES empfohlen. Sie zeigt in der Regel eine hohe Anzahl von Eosinophilen und einige andere Anomalien, die auf eine angeborene Knochenmark/Blut-Erkrankung der Eosinophilen hinweisen. Daher wird HES als hämatologisches Neoplasma (Erkrankung des Blutes und des Knochenmarks) klassifiziert und ist Teil der größeren Gruppe der myeloproliferativen Neoplasmen.

Eine eng verwandte Erkrankung zu HES ist die chronische eosinophile Leukämie (CEL). Der Hauptunterschied besteht, vereinfacht ausgedrückt, darin, dass bei der CEL alle Eosinophilen, die im Knochenmark und im Blut gefunden werden, nachweislich identisch sind (auch „klonal“ genannt, was bedeutet, dass alle von demselben, einem einzigen, abnormen Eosinophilen abstammen).

Die Krankheit kann von einem Team von Spezialisten, wie Allergologen/Immunologen, Hämatologen und/oder Kardiologen, diagnostiziert und überwacht werden.

Behandlung

Ziele der Behandlung sind die Verringerung der Eosinophilenzahl im Blut, die Verhinderung von Organschäden und die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Die Behandlung richtet sich nach den betroffenen Organen und dem Schweregrad der Erkrankung sowie nach dem Vorhandensein anderer medizinischer Probleme, die der Patient hat. Die Therapie des hypereosinophilen Syndroms erfordert ein sorgfältiges Gespräch mit Ihrem Arzt über die Risiken und den Nutzen der Behandlung für Ihre spezifische HES-bezogene Organbeteiligung.

Die HES-Behandlung kann Glukokortikosteroide (z. B. Prednison) und Chemotherapie-Medikamente wie Chlorambucil, Hydroxyharnstoff und Vincristin umfassen. Häufige Injektionen von Interferon-alpha können ebenfalls verschrieben werden.

Verbesserte Behandlungsmöglichkeiten für HES sind ein Bereich der laufenden Forschung, einschließlich der Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (d.h., Glivec, Dasatinib und Nilotinib) und monoklonale Anti-Interleukin-5 (IL-5)-Antikörper (Mepolizumab und Reslizumab).

Systemische Steroide werden oft benötigt, um HES mit Organbeteiligung oder mit systemischen Symptomen, wie starkem Ausschlag, Flüssigkeitsretention und ähnlichem, zu behandeln. Steroide sind Medikamente, die viele Arten von Entzündungen bekämpfen (unterdrücken). Sie sind nicht spezifisch für die Unterdrückung von Eosinophilen, obwohl Eosinophile besonders empfindlich auf sie reagieren. Systemische Steroide, also solche, die in den Blutkreislauf aufgenommen werden (oral oder intravenös), sind sehr wirksam bei der Behandlung einer Reihe von eosinophilen Erkrankungen. Steroide sind sehr wirksam bei der Kontrolle der Eosinophilenzahl im Blut und die meisten HES-Patienten können über einen langen Zeitraum mit oralen Steroidmedikamenten (genannt Prednison) behandelt werden, wobei die Krankheit gut unter Kontrolle gehalten wird. Allerdings kehren die Eosinophilen im Blut und die Krankheitssymptome im Allgemeinen zurück, sobald die Steroide abgesetzt werden. Die langfristige Einnahme von Steroiden (vor allem wenn sie in hohen Dosen verwendet werden) ist leider mit bestimmten Nebenwirkungen verbunden. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Osteoporose (brüchige Knochen durch Knochenschwund), Infektionen, Nebenniereninsuffizienz (der Körper kann nicht mehr richtig auf Krankheiten oder Stress reagieren), avaskuläre Nekrose (Zusammenbruch der Knochen in einem Gelenk, meist der Hüfte) und verkümmertes Wachstum. Häufige Nebenwirkungen können Flüssigkeitsansammlungen (Schwellungen), erhöhter Appetit, „Mondgesicht“ und Reizbarkeit sein.

Interferon alpha (IFNa) wird bei einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt, darunter Infektionen (wie Hepatitis) und bösartige Erkrankungen (wie bestimmte Arten von Leukämie). IFNa hat sich bei HES als wirksam erwiesen, da es die mit der Krankheit verbundenen Symptome unterdrückt. Die Toxizität ist jedoch ein großes Hindernis für den Einsatz dieser Therapie. IFNa wird üblicherweise 3-5 Mal pro Woche in das Fettgewebe unter der Haut injiziert. Zu Beginn der Therapie treten bei den meisten Patienten grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen auf. Andere Nebenwirkungen von IFNa sind niedrige Blutwerte und erhöhte Leberenzyme, die eine sorgfältige Überwachung erfordern. Diese Nebenwirkungen klingen in der Regel mit der Zeit ab, aber andere Toxizitäten können sich in verschiedenen Formen nach einer Langzeittherapie manifestieren. Die allgemeine Erfahrung mit IFNa bei myeloproliferativen Neoplasmen ist, dass etwa 25-30 % der Patienten einen Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen benötigen. In den letzten Jahren wurden neue langwirksame Formen von IFNa (pegylierte Interferone) entwickelt, die jetzt auch zur Therapie der Hepatitis zugelassen sind. Diese Medikamente werden nur einmal wöchentlich verabreicht und sind daher möglicherweise besser verträglich.

Cyclosporin ist ein starkes Medikament, das das Immunsystem unterdrückt und vor allem zur Verhinderung einer Organabstoßung bei Menschen eingesetzt wird, die eine Organtransplantation erhalten haben. Bei einigen Patienten mit HES gibt es Hinweise darauf, dass die Immunzellen eine Rolle bei der Existenz der Krankheit spielen (sogenannte T-Zellen), und Cyclosporin kann in solchen Fällen eine Rolle bei der Therapie spielen.

Antineoplastische Mittel (Chemotherapie) bieten einen alternativen Ansatz für die Therapie von fortgeschrittenen Fällen von HES. Das sind Chemotherapeutika, die die Krankheit kontrollieren können. Sie werden zur Behandlung vieler bösartiger Erkrankungen eingesetzt und sind nicht spezifisch für eosinophile Erkrankungen. Es handelt sich um potente Medikamente, die Zellen abtöten, die am schnellsten wachsen (Eosinophile bei HES), die aber potenziell schädliche Nebenwirkungen haben können und nur für schwerere Fälle reserviert sind. Eine sorgfältige Überwachung während der Einnahme dieser Medikamente ist unerlässlich. Zu den Chemotherapeutika, die bei HES eingesetzt wurden, gehören: Hydroxyharnstoff, Methotrexat, Etoposid, Cyclophosphamid, Vincristin und Cladribin.

Gleevec (Imatinib Mesylat) ist ein Tyrosinkinaseinhibitor. Durch die Erforschung des Zellwachstums konnten Wissenschaftler eine Gruppe von Therapeutika entwickeln, die als
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bekannt sind. Tyrosinkinasen sind Enzyme in den Zellen mit einer Vielzahl von Funktionen. Indem sie die Funktionsfähigkeit von Tyrosinkinasen blockieren, stellen TKI ein wertvolles Werkzeug zur Kontrolle des Wachstums bösartiger Zellen dar. Vor einigen Jahren wurde bei einigen Patienten mit HES eine genetische Anomalie entdeckt, die eine Tyrosinkinase namens PDGFRα betrifft. In diesen Fällen scheint es, dass die PDGFRα-Anomalie für das Bestehen der Krankheit verantwortlich ist. Glivec ist ein TKI, der PDGFRα hemmt und die Krankheit bei HES-Patienten mit PDGFRα-Anomalie beseitigen kann. Ein genetischer Test auf eine PDGFRα-Anomalie ist in der Regel Teil der Knochenmarkuntersuchung und kann dabei helfen, festzustellen, ob Glivec die beste Ersttherapie ist. Nicht alle Patienten mit HES werden auf Glivec ansprechen, da etwa 10-20 % der Patienten eine PDGFRα-Anomalie aufweisen. Bei HES-Patienten ohne PDGFRα-Anomalie kann Glivec als Therapie versucht werden, aber es ist unwahrscheinlich, dass es die Krankheit beseitigt; es kann helfen, die Krankheitszeichen und -symptome für eine gewisse Zeit zu kontrollieren.

Neue Therapien für HES

Für Patienten, die auf konventionelle Therapien refraktär sind, sollte der Einsatz einer monoklonalen Antikörpertherapie (Medikamente, die selektiv an bestimmte Proteine binden) in Betracht gezogen werden. Derzeit stehen zwei Medikamente zur Verfügung: Mepolizumab, das auf Interleukin-5 abzielt, ein Zytokin im Blut, das als ein sehr wichtiges Protein erkannt wird, das das Wachstum der Eosinophilen steuert, und Alemtuzumab, das auf das CD52-Protein abzielt, das auf der Oberfläche der Eosinophilen exprimiert wird (seine Funktion ist noch nicht bekannt). Mepolizumab eliminiert also durch die Blockade von Interleukin-5 ein Zytokin aus dem Blut, das das Signal für das Eosinophilen-Wachstum liefert. Alemtuzumab hingegen tötet durch Bindung an CD52 die Eosinophilen ab. Mepolizumab ist noch keine zugelassene Therapie und wird derzeit im Rahmen eines von GlaxoSmithKline gesponserten Compassionate-Use-Programms (http://clinicaltrials.gov) für Patienten mit lebensbedrohlichem HES, das auf die übliche Therapie nicht anspricht, angeboten. Alemtuzumab ist derzeit von der Food and Drug Administration für die Behandlung der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie zugelassen.

Prognose

Die Prognose bei HES hängt von den beteiligten Organsystemen, der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie ab. Die Ergebnisse können von Person zu Person sehr unterschiedlich sein. Es gibt keine Heilung. Wenn HES unbehandelt bleibt, kann die Krankheit tödlich verlaufen. Fragen zu Ihrer spezifischen Prognose bei HES kann Ihnen Ihr Arzt am besten beantworten.

Knochenmarksbiopsie bei hypereosinophilem Syndrom, die eine deutlich erhöhte Anzahl von Eosinophilen zeigt. Dies kann bei einer Reihe von Erkrankungen vorkommen, einschließlich parasitärer Infektionen.

Weitere Ressourcen

HES-Patientenkonferenz

Am 23. März 2018 veranstaltete APFED eine Konferenz zur Patientenaufklärung und Medikamentenentwicklung bei hypereosinophilen Syndromen in Rockville, MD. Nachfolgend finden Sie die Tagungsunterlagen und die Aufzeichnung des Webcasts.

• Konferenzprogramm (PDF)
• Biografien der Referenten (PDF)
• Paneldiskussionsprotokolle (PDFs)
• Ansicht der Sitzungsaufzeichnungen (YouTube-Playlist)

Bitte beachten Sie: Die Aufzeichnung enthält nicht die Präsentation von Dr. Klion. Wir werden die Aufzeichnung aktualisieren, um diese Präsentation aufzunehmen, sobald die besprochene Forschung veröffentlicht ist und wir das Material zeigen können. Bitte beachten Sie auch, dass die im Webcast enthaltenen Umfragefragen und Call-In-Anweisungen nur während der Live-Veranstaltung funktionierten und nicht mehr zugänglich sind.

Aufklärungsinhalte

• Broschüre zu hypereosinophilen Syndromen (PDF)
• APFED HES Patientenaufklärungspaket (PDF)

Websites

• American Academy of Allergy Asthma and Immunology
• Cure HES, Patienten-Blog
• Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center
• Global Genes
• National Institute of Health (NIH)
• National Organization for Rare Disorders

APFED’s Eos Connections Online Community, Inspire Network

Hypereosinophiles Syndrom

Videos und Webinare

Referenzliste

• Warrell DA, Cox TM, Firth JD, Benz EJ. Oxford Textbook of Medicine. Fourth Ed. Oxford University Press. 2003
• 2Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al, and The Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Ansätze zur Behandlung von hypereosinophilen Syndromen: ein zusammenfassender Bericht eines Workshops. J Allergy Clin Immunol. Jun 2006;117(6):1292-302.
• Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol. Jul 2010;126(1):45-9.
• Klion A. Hypereosinophilic syndrome: current approach to diagnosis and treatment. Annu Rev Med. 2009;60:293-306.
• Schwartz LB, Sheikh J, Singh A. Current strategies in the management of hypereosinophilic syndrome, including mepolizumab. Curr Med Res Opin. Aug 2010;26(8):1933-46.