Als Sohn von Philipp V. von Spanien und seiner zweiten Frau, Elisabeth Farnese von Parma, wurde Karl III. am 20. Januar 1716 in Madrid geboren. Seine Erziehung war ausgezeichnet – im Alter von 4 Jahren schrieb er einen Brief in französischer Sprache an seine Eltern – und während seiner Jugend entwickelte er ein großes Interesse an den Künsten und eine verzehrende Leidenschaft für die Jagd.
Da Philipp V. zwei Söhne, Ludwig und Ferdinand, von seiner ersten Frau hatte, war Elisabeth der Meinung, dass Karl und ihre anderen Kinder keine Chance hatten, den Thron von Spanien zu erben. Deshalb suchte sie in Italien nach Thronen für sie. Durch ihren Einfluss wurde Karl 1731 als Herzog von Parma und 1736 nach dem Polnischen Erbfolgekrieg als König von Neapel und Sizilien anerkannt.
Karles erwies sich als erfolgreicher und beliebter König in Italien. Er umgab sich mit fähigen Beratern und tat viel für sein Reich. Er wurde auch von den Ideen des aufgeklärten Despotismus beeinflusst, der damals auf der italienischen Halbinsel herrschte. Im Jahr 1738 heiratete Karl Maria Amalia von Sachsen. Nachdem sie fünf Töchter geboren hatte, gebar sie 1747 Philipp, der ein Idiot war. Aber im folgenden Jahr wurde ihr zweiter Sohn und Erbe, Karl, geboren. Ein dritter Sohn, Ferdinand, wurde 1751 geboren.
Als Philipp V. 1746 starb, wurde sein Sohn Ferdinand VI. sein Nachfolger (Ludwig war schon früher gestorben). Ferdinand blieb kinderlos, und bei seinem Tod 1759 wurde sein Halbbruder Karl König von Spanien. Der neue Monarch verzichtete auf den Thron von Neapel zugunsten seines dritten Sohnes, Ferdinand. Nicht lange nach seiner Thronbesteigung starb Maria Amalia, und Karl heiratete nie wieder.
Als er in Spanien ankam, war Karl ein kräftiger und gesunder Mann von 43 Jahren, begierig darauf, eine aktive königliche Politik zu verfolgen. Unterstützt von fähigen und engagierten Ministern wie dem Grafen von Arenda und dem Grafen von Floridablanca, führte er eine Reihe von Reformen ein, die die Autorität der Krone stärkten. Er behauptete die Macht der Monarchie über die Kirche, indem er 1767 die Jesuiten aus Spanien vertrieb. Karl bewirkte einen allgemeinen wirtschaftlichen Aufschwung, führte wichtige Veränderungen im Bildungssystem durch und modernisierte Spaniens Militär.
Karls unterzeichnete 1761 den Familienpakt mit Frankreich, der zu Spaniens Beteiligung am Siebenjährigen Krieg führte. Im Vertrag von Paris 1763 verlor Spanien Florida, bekam aber Louisiana zugesprochen. 1779 wurde Karl in der Amerikanischen Revolution in den Krieg mit England hineingezogen; durch den Vertrag von Paris 1783 erhielt Spanien Florida zurück.
Die inneren und kolonialen Reformen von Karl kamen Spanien sehr zugute. Er starb am 14. Dezember 1788 und wurde von seinem Sohn Karl IV. beerbt.