Detroit Pistons (2013-2017)
Am 27. Juni 2013 wurde Caldwell-Pope mit der achten Gesamtauswahl im NBA-Draft 2013 von den Detroit Pistons ausgewählt. Später schloss er sich den Pistons für die NBA Summer League 2013 an und unterzeichnete am 19. Juli seinen Rookie-Staffel-Vertrag mit dem Team. Am 16. April 2014 erzielte er bei einer Niederlage gegen die Oklahoma City Thunder mit 30 Punkten ein damaliges Karrierehoch.
Im Juli 2014 schloss sich Caldwell-Pope den Pistons für die NBA Summer League 2014 an, wo er in fünf Spielen durchschnittlich 24,0 Punkte und 7,4 Rebounds erzielte. Cheftrainer Stan Van Gundy schätzte Caldwell-Pope schnell als seinen besten Perimeter-Verteidiger ein, und er führte die Pistons schließlich mit 2.587 gespielten Minuten an. Nach der All-Star-Pause wurde Caldwell-Pope besser, vor allem dank des Erwerbs von Point Guard Reggie Jackson; nach der All-Star-Pause erzielte Caldwell-Pope durchschnittlich 14,3 Punkte pro Spiel. Er beendete die Saison mit 153 getroffenen Dreipunktwürfen, 70 mehr als der nächstbeste Pistons-Spieler. Er belegte mit Kevin Love den 16. Platz in der NBA.
Am 16. Dezember 2015 erzielte Caldwell-Pope beim 119:116-Sieg gegen die Boston Celtics ein damaliges Karrierehoch von 31 Punkten. Er half den Pistons dabei, die reguläre Saison 2015-16 mit einer 44-38-Bilanz zu beenden, was für den achten Platz in der Eastern Conference gut war. Die Pistons qualifizierten sich damit zum ersten Mal seit 2009 für die Playoffs. In der ersten Runde der Playoffs trafen die Pistons auf die als Erstplatzierte gesetzten Cleveland Cavaliers, und in Spiel 1, das am 17. April verloren wurde, erzielte Caldwell-Pope die Höchstpunktzahl von 21 Punkten. Die Pistons verloren die Serie mit 0:4.
Am 9. November 2016 erzielte Caldwell-Pope bei der 107:100-Niederlage gegen die Phoenix Suns seine bis dahin höchste Saisonleistung von 27 Punkten. Am 25. November 2016 verzeichnete er 16 Punkte und ein Karrierehoch von 10 Assists bei einem 108-97-Sieg gegen die Los Angeles Clippers. Am 8. Januar 2017 traf er in der doppelten Verlängerung 9,4 Sekunden vor Schluss einen Dreier, um die Pistons zu einem 125:124-Sieg über die Portland Trail Blazers zu führen; am Ende erzielte er 26 Punkte. Am 1. Februar 2017 erzielte er bei einem 118:98-Sieg gegen die New Orleans Pelicans mit 38 Punkten ein Karrierehoch. Außerdem erzielte er bei 11 Versuchen acht Dreipunktewürfe in seiner Karriere. Am 23. Februar 2017 erzielte Caldwell-Pope 33 Punkte, darunter drei Drei-Punkte-Würfe im vierten Viertel während einer Aufholjagd von Detroit, als die Pistons die Charlotte Hornets in der Verlängerung mit 114:108 besiegten. Caldwell-Pope’s Drei-Punkte-Treffer 18,2 Sekunden vor Spielende stellte den Endstand von 100 Punkten her.
Am 23. Juni 2017 wurde Caldwell-Pope von der NBA für zwei Spiele ohne Bezahlung gesperrt, da er sich schuldig bekannte, ein Kraftfahrzeug unter Alkoholeinfluss geführt zu haben.
Am 7. Juli 2017 verzichteten die Pistons auf die Rechte an Caldwell-Pope, wodurch er ein unbeschränkter Free Agent wurde.
Los Angeles Lakers (2017-heute)
Am 13. Juli 2017 unterschrieb Caldwell-Pope einen Einjahresvertrag über 18 Millionen Dollar bei den Los Angeles Lakers. Sein Debüt für die Lakers gab er am 22. Oktober 2017, als er bei einer 119:112-Niederlage gegen die New Orleans Pelicans als Starter 20 Punkte erzielte. Am 27. November 2017 erzielte er ein Saison-Hoch von 29 Punkten gegen die Los Angeles Clippers. Am 13. Dezember 2017 bekannte sich Caldwell-Pope schuldig für einen Bewährungsverstoß, den er im Sommer begangen hatte. Er wurde zu einer 25-tägigen Haftstrafe verurteilt, durfte aber im Rahmen eines Work-Release-Programms die Einrichtung für Heimspiele und Trainings verlassen. Er durfte Kalifornien nicht verlassen, was ihn in dieser Zeit auf Heimspiele innerhalb des Staates beschränkte. Am 24. Februar 2018 erzielte er beim 113:108-Sieg gegen die Sacramento Kings ein Saison-Hoch von 34 Punkten und traf acht 3-Punkte-Würfe in seiner Karriere. Am 22. März 2018 traf er acht 3-Zähler und hatte 28 Punkte bei einer 128-125-Niederlage gegen die New Orleans Pelicans.
Am 6. Juli 2018 unterschrieb Caldwell-Pope erneut bei den Lakers, für einen angeblichen Einjahresvertrag über 12 Millionen Dollar. Am 16. Dezember 2018 erzielte er bei der 128:110-Niederlage gegen die Washington Wizards ein Saison-High von 25 Punkten. Am 30. Dezember stellte er mit 26 Punkten bei einem 121:114-Sieg gegen die Kings ein neues Saisonhoch auf. Am 19. März erzielte er bei der 115:101-Niederlage gegen die Milwaukee Bucks ein Saison-Hoch von 35 Punkten.
Im Jahr 2019 unterschrieb Caldwell-Pope erneut bei den Lakers, dieses Mal für einen Zweijahresvertrag im Wert von rund 16 Millionen Dollar. In der Saison 2019-20 machte er karrierehoch 38,5 % seiner 3-Punkte-Würfe und war mit 92 getroffenen 3-Punkte-Würfen Dritter im Team. Caldwell-Pope gewann seine erste NBA-Meisterschaft, als die Lakers die Miami Heat in sechs Spielen in den NBA-Finals 2020 besiegten. Er war maßgeblich am Sieg beteiligt, besonders in Spiel 4, als seine fünf Punkte in Folge gegen Ende des vierten Viertels den Lakers halfen, sich von den Heat abzusetzen und den Sieg in diesem Spiel zu besiegeln. Er begann alle 21 Spiele in den Playoffs, erzielte durchschnittlich 10,7 Punkte in 29 Minuten pro Spiel und traf 37,8% seiner 3-Punkte-Würfe.
Caldwell-Pope lehnte seine Spieleroption für das zweite Jahr seines Vertrages ab und wurde ein Free Agent. Am 23. November 2020 unterschrieb er erneut bei den Lakers für einen Dreijahresvertrag über 40 Millionen Dollar.