Die Band wurde 1989 gegründet, als sich Mitglieder der Salmon Heads, Vince Herman, Dave Dorian und Gerry Cavagnaro, mit Mitgliedern der Left Hand String Band, Drew Emmitt und Glenn Keefe, zusammenschlossen, um eine Silvestershow 1989 im Eldo in Crested Butte zu spielen. Herman hatte zuvor mit Emmitt in der Left Hand String Band gespielt und hatte seine ehemaligen Bandkollegen Emmitt und Keefe gebeten, für einige fehlende Mitglieder der Salmon Heads für die Silvestershow einzuspringen. Auf der Fahrt zur Show wählten sie den Namen Leftover Salmon.
Die Synergie funktionierte und das Ergebnis war Leftover Salmon. Die Besetzung änderte sich im Laufe der Jahre erheblich, aber die „Big Three“ – Drew Emmitt, Vince Herman und Mark Vann – blieben das Herz der Band bis zu Vanns Tod im Jahr 2002.
Nach der Independent-Veröffentlichung von „Bridges to Bert“ im Jahr 1993 und dem Live-Nachfolger „Ask the Fish“ von 1995 erhielten Leftover Salmon einen Platz auf der H.O.R.D.E.-Festival-Tour und einen Vertrag mit Hollywood Records. Ihr Hollywood-Debüt und zweites Studioalbum, Euphoria mit Gast-Keyboarder Pete Sears, definierte weiterhin ihren eklektischen Sound und stellte viele Songs vor, die zu ihren bekanntesten wurden. Sie veröffentlichten vier Alben mit dem Disney-eigenen Label. Im Jahr 2000 stieß Bill McKay, früher bei der Derek Trucks Band, als Keyboarder und Sänger zur Band und die Band nahm einige seiner Songs auf. Er blieb bis Ende 2011 in der Band.
Im März 2002 starb das Gründungsmitglied und Banjospieler Mark Vann an Krebs. Ihm folgten Matt Flinner und dann Noam Pikelny.
Im Jahr 2004 gab die Band bekannt, dass sie Ende des Jahres eine Pause einlegen würde.
Ein preisgekrönter Dokumentarfilm über Leftover Salmon, mit dem Titel Years in Your Ears, wurde im November 2006 auf DVD veröffentlicht.
Leftover Salmon kamen 2007 wieder zusammen und spielten sechs Auftritte, darunter das High Sierra Music Festival in Quincy, Kalifornien, das All Good Festival in West Virginia, sowie Shows in Denver und Boulder, Colorado Ende Dezember. Leftover Salmon markierten ihre inoffizielle Rückkehr auf die Bühne mit einem Auftritt auf dem Telluride Bluegrass Festival am Sonntag, den 24. Juni 2007, als „Drew Emmitt and Vince Herman and Friends“. Sie wurden von Jeff Austin von der Yonder Mountain String Band mit der Zeile vorgestellt: „Wir wissen, was im Programm steht, aber ich glaube, wir alle wissen wirklich, was hier los ist.“
Trotz ihrer verschiedenen erfolgreichen Nebenprojekte spielten Leftover Salmon im Sommer 2008 und 2009 sieben Mal. Für einen besonderen Neujahrslauf feierte die Band 20 Jahre als Band, indem sie an den Ort ihrer ersten Show in Crested Butte, Colorado, zurückkehrte: Das Eldo. Die Band spielte während dieses Laufs vier Shows in Denver und Boulder Colorado und feierte gleichzeitig ihr 20-jähriges Jubiläum. Seitdem Andy Thorn die Rolle des Banjos übernommen hat, tourt die Band mehr als sonst mit kleinen Auftritten im ganzen Land.
Am 22. Mai 2012 veröffentlichte die Band ihr erstes Album seit ihrer Pause. Das Album hieß „Aquatic Hitchhiker“. Es folgte eine ausgiebige Promo-Tournee, unter anderem zum Summer Camp Music Festival und zum Telluride Bluegrass Festival.
Ab dem 19. Juni 2012 ist die Band als „Hausband“ in der Whales Tail Bar in Breckenridge, Colorado, in den „Deadliest Catch – After the Catch“-Folgen zu sehen.
Im Jahr 2015 veröffentlichten sie das Studioalbum High Country und im Jahr darauf ein Compilation-Doppelalbum mit Live-Auftritten mit dem Titel 25. Ihr nächstes Studioalbum Something Higher veröffentlichten sie 2018.
Als sich die Band ihrem 30-jährigen Jubiläum näherte, wurden sie in dem Buch Leftover Salmon: Thirty Years of Festival! von Autor Tim Newby. Das Buch beschreibt die lange, einflussreiche Geschichte der Band und ihre Rolle bei der Entwicklung der Jamband- und Jamgrass-Szene. Im Jahr 2019 verließ Keyboarder Erik Deutsch die Gruppe, um sich den Dixie Chicks anzuschließen.