Veröffentlicht von:
Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Untersuchung des Einflusses von Metformin bei Prädiabetes auf atherosklerotische kardiovaskuläre Outcomes (VA-IMPACT). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Accessed on July 25, 2019.
Metformin for preventing frailty in high-risk, older adults. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Accessed on July 25, 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
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Das Biguanid Metformin, ein wirksames Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von Typ-2-Diabetes, hat einen langen Weg hinter sich, seit die FDA zögerte, das Medikament wegen des Risikos einer Laktatazidose zuzulassen. Heute hat sich Metformin, das inzwischen als preiswertes Generikum weit verbreitet ist, einen neuen Ruf als mögliche Anti-Aging-Wunderpille erworben, die eine Vielzahl von Stoffwechsel- und Zellprozessen beeinflusst, die eng mit der Entwicklung von altersbedingten Erkrankungen verbunden sind.
„Die Geschichte von Metformin wird immer größer“, sagte Kishore Gadde, MD, der Fairfax Foster Bailey-Stiftungslehrstuhl für die Prävention von Herzkrankheiten und medizinischer Direktor der klinischen Dienste am Pennington Biomedical Research Center der Louisiana State University, gegenüber Endocrine Today. „Das wachsende Interesse – vor allem in den letzten 5 Jahren – gilt den Wirkungen von Metformin, die unabhängig von der Senkung des Blutzuckerspiegels sind. Es könnte zum Beispiel Auswirkungen auf Entzündungen und oxidativen Stress geben, was vieles erklären könnte. Wenn man chronische Schäden, die aus Entzündungen resultieren, reduziert, könnte das Vorteile für das Altern, für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und für Krebs haben.“
Kleine Zell- und Tierstudien haben aufregende Ergebnisse im Zusammenhang mit Metformin und altersbedingten Krankheiten erbracht, wobei einige darauf hindeuten, dass Metformin den Alterungsprozess verzögern und eine neuroprotektive Rolle haben könnte.
Erste Alterungsstudien
Trotz vielversprechender Ergebnisse in mehreren Tiermodellen steht die Forschung am Menschen mit randomisierten kontrollierten Studien zur Bewertung der klinischen Wirkung von Metformin erst am Anfang.
Nir Barzilai, MD, ein Endokrinologe und Direktor des Instituts für Alternsforschung am Albert Einstein College of Medicine, sagte, dass er und seine Kollegen planen, noch in diesem Jahr mit der Rekrutierung von Teilnehmern für eine Metformin-Studie am Menschen zu beginnen, die von der American Federation for Aging Research finanziert wird. Diese Studie, Targeting Aging with Metformin (TAME), soll die Fähigkeit von Metformin demonstrieren, das Auftreten von altersbedingten Komorbiditäten zu verzögern und damit die Morbidität am Lebensende zu reduzieren. Die Forscher planen, 3.000 ältere Erwachsene (im Alter von 65-79 Jahren) ohne Diabetes zu rekrutieren, die nach dem Zufallsprinzip 4 Jahre lang entweder 1.500 mg Metformin täglich oder Placebo erhalten. Der primäre Endpunkt wird eine der altersbedingten Erkrankungen Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, die meisten Krebsarten, Demenz und Tod sein.
„Mein Interesse ist nicht zu beweisen, dass Metformin das Altern verzögert“, sagte Barzilai gegenüber Endocrine Today. „Wir wissen, dass wir das Altern mit einer Reihe von Medikamenten beeinflussen können, auch beim Menschen. Rapamycin verlängert die Lebensspanne bei Mäusen um 24%, am Ende des Lebens sogar um 10%. Hier geht es nicht um die Lebensspanne. Es geht um die Gesundheit.“
Wenn Metformin das Altern gezielt verzögern kann, so Barzilai, dann sollte seine Verabreichung mit weniger altersbedingten Krankheiten im Allgemeinen verbunden sein, und nicht nur mit dem verminderten Auftreten einer einzelnen Krankheit.
Im Februar begannen die Forscher mit der Rekrutierung für die Veterans Affairs‘ Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular Outcomes (VA-IMPACT), eine placebokontrollierte Studie an 7.868 älteren Erwachsenen mit atherosklerotischer CVD und Prädiabetes. Die primären Endpunkte der VA-IMPACT-Studie sind die Zeit bis zum Tod aus beliebiger Ursache, MI, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina oder symptomgesteuerter koronarer Revaskularisation. Die Studie wird voraussichtlich im August 2024 abgeschlossen sein.
Eine kleinere Metformin-Studie ist bereits am University of Texas Health Science Center in San Antonio im Gange, um den möglichen Nutzen des Medikaments bei Gebrechlichkeit bei älteren Erwachsenen zu untersuchen, sagte Gadde. Die vom National Institute on Aging geförderte Studie umfasst 120 ältere Erwachsene (im Alter von mindestens 65 Jahren) mit Prädiabetes, die nach dem Zufallsprinzip entweder Metformin (titriert bis zu 1.000 mg zweimal täglich) oder Placebo erhalten.
„Das eigentliche Risiko für Diabetes ist das Älterwerden“, sagte Barzilai. „Altern ist ein 1.000-faches Risiko, während Fettleibigkeit ein achtfaches Risiko ist. Das ist kein Vergleich. Aus meiner Sicht tauscht man, wenn man eine Krankheit verbessert, nur eine Krankheit gegen eine andere aus, es sei denn, man zielt auf das Altern. Das Altern ist für Diabetes genauso ein Ziel wie bestimmte Medikamente.“
Mögliche Mechanismen
Es gibt mehrere mögliche Mechanismen, um die vermeintlichen Vorteile von Metformin auf das Altern zu erklären, sagte Gadde. Den Forschern zufolge aktiviert Metformin die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein Enzym, das eine Rolle bei der zellulären Energie-Homöostase spielt, und reduziert Entzündungen durch die Unterdrückung von NF-kB über AMPK-abhängige Wege. Metformin kann auch DNA- und Zellschäden verbessern, indem es die Synthese reaktiver Sauerstoffspezies durch den umgekehrten Elektronenfluss verringert, sagte Gadde, und indem es die Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Strecken hemmt und so den oxidativen Stress reduziert.
„Zusätzlich kann Metformin die negativen Auswirkungen von Ceramiden begrenzen und dadurch die Myoblasten-Seneszenz verhindern und die allgemeine Gewebegesundheit verbessern“, sagte Gadde, der vor kurzem eine Studie über Metformin zur langfristigen Gewichtserhaltung leitete.
Weitere neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Metformin die kognitiven Funktionen erhalten und die Sterblichkeit verringern kann, sagte Barzilai.
In einer Analyse von 365 Erwachsenen im Alter von mindestens 55 Jahren, die an den Singapore Longitudinal Ageing Studies (SLAS) teilnahmen, bewerteten Tze Pin Ng, MD, MBBS, ein Medizinepidemiologe und Spezialist für öffentliche Gesundheit im gerontologischen Forschungsprogramm der National University of Singapore, und Kollegen die Assoziation von Metformin-Anwendung vs. Nicht-Anwendung mit kognitiver Beeinträchtigung (bestimmt durch die Anzahl der Patienten). Nichtgebrauch mit kognitiver Beeinträchtigung (bestimmt durch den Mini-Mental State Examination Score) und stratifiziert nach Dauer des Gebrauchs (6 Jahre, n = 114; > 6 Jahre, n = 90). Die Ergebnisse, die in der Januar 2014 Ausgabe des Journal of Alzheimer’s Disease veröffentlicht wurden, zeigten, dass die Verwendung von Metformin in der Längsschnittanalyse invers mit kognitiven Beeinträchtigungen assoziiert war (OR = 0,49; 95% CI, 0,25-0,95) und dass das geringste Risiko für kognitive Beeinträchtigungen mit der Verwendung des Medikaments für mehr als 6 Jahre in der Querschnittsanalyse verbunden war (OR = 0.3; 95% KI, 0,11-0,8) und in der Längsschnittanalyse (OR = 0,27; 95% KI, 0,12-0,6).
In einer Beobachtungsstudie, die im November 2014 in Diabetes, Obesity and Metabolism veröffentlicht wurde, untersuchte Christian A. Bannister, PhD, MSc, ein Datenwissenschaftler am Cochrane Institute of Primary Care and Public Health an der Cardiff University, U.K., untersuchte den Verlauf der Gesamtmortalität bei 78.241 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin behandelt wurden, bei 12.222 Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und bei 90.463 Kontrollpersonen ohne Diabetes anhand von Daten aus dem U.K. Clinical Practice Research Datalink.
Die Forscher fanden heraus, dass Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden, ein längeres Überleben im Vergleich zu angepassten Kontrollen ohne Diabetes hatten (unbereinigte Sterblichkeitsraten von 14,4 bzw. 15,2 pro 1.000 Personenjahre), während diejenigen, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, ein geringeres Überleben im Vergleich zu angepassten Kontrollen hatten (unbereinigte Sterblichkeitsraten von 50.9 bzw. 28,7 Todesfälle pro 1.000 Personenjahre).
„Dies unterstützt die Position von Metformin als Erstlinientherapie und impliziert, dass Metformin auch bei Nicht-Diabetes einen Nutzen bringen kann“, schreiben die Forscher.
In einer Studie, die im Juli in Annals of Family Medicine veröffentlicht wurde, fanden Forscher heraus, dass Afroamerikaner im VA-Gesundheitssystem, die älter als 50 Jahre waren und mit Metformin gegen Diabetes behandelt wurden, ein deutlich geringeres Risiko für Demenz hatten als vergleichbare Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden.
Jeffrey F. Scherrer, PhD, außerordentlicher Professor und Forschungsdirektor der Abteilung für Familien- und Gemeindemedizin an der Saint Louis University School of Medicine, und Kollegen überprüften die Krankenakten von 73.761 Patienten – 10.559 davon waren Afroamerikaner -, die von 2000 bis 2015 in VA-Krankenhäusern behandelt wurden und die vor dem Steuerjahr 2002 keine Diabetes-Medikamente oder eine Demenz-Diagnose erhalten hatten.
Die Forscher fanden heraus, dass die Verwendung von Metformin mit einem geringeren Risiko für Demenz im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen bei afroamerikanischen Patienten assoziiert war (HR = 0,73; 95% CI, 0,6-0,89), nicht aber bei weißen Patienten (HR = 0,96; 95% CI, 0,9-1,03). Die stärkste Assoziation wurde bei afroamerikanischen Patienten im Alter von 50 bis 64 Jahren gefunden (HR = 0,6; 95 % KI, 0,45-0,81). Bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren war Metformin in beiden Gruppen signifikant mit einem geringeren Risiko für Demenz assoziiert. Bei Patienten, die älter als 75 Jahre waren, wurde kein solcher Zusammenhang gefunden.
„Die schützenden Effekte von Metformin könnten auch bei jüngeren Patienten beobachtet werden, die in den bisherigen Untersuchungen nicht berücksichtigt wurden“, schreiben Scherrer und Kollegen.
Aber während das potenzielle Versprechen von Metformin ist aufregend für die Forscher, Gadde sagte, es wird Jahre dauern, bevor es empirische Daten zur Unterstützung der anti-aging-Behauptungen.
„Ohne klar zu wissen, wenn Sie fragen, die meisten Wissenschaftler, sie würden nicht ermutigen, die Menschen einfach gehen und nehmen metformin,“ Gadde sagte. „Das heißt, Menschen, die über 70 Jahre alt sind, werden sie 15 Jahre auf gesicherte Daten zu Metformin warten? Wann immer es potenziell aufregende, neue Daten gibt, wollen die Leute einsteigen. Aber es kann Risiken geben, wenn man nicht genau weiß, worauf man sich einlässt.“
Barzilai, der Metformin als „Werkzeug“ bezeichnete, um die Tür für altersbezogene FDA-Indikationen zu öffnen, sagte, dass TAME und Studien wie diese die Art und Weise verändern werden, wie Forscher einige häufig verwendete Medikamente betrachten.
„Wenn Sie die Leute bitten, darauf hinzuweisen, wer um sie herum 60 Jahre oder älter sein könnte, werden sie einen ziemlich guten Job machen“, sagte Barzilai. „Jeder weiß, dass es eine Biologie des Alterns gibt. Aus irgendeinem Grund denken sie, dass sie nichts dagegen tun können. Das ist ein Irrtum. Man kann in den Alterungsprozess eingreifen, sogar spät im Alter. Unser Leben wird sich verändern, wenn wir den regulatorischen Weg dazu haben.“ – von Regina Schaffer
Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;doi:10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016;doi:10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Investigation of metformin in prediabetes on atherosclerotic cardiovascular outcomes (VA-IMPACT). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198. Accessed on July 25, 2019.
Metformin for preventing frailty in high-risk, older adults. Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02570672. Accessed on July 25, 2019.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014;doi:10.3233/JAD-131901.
Scherrer JF, et al. Ann Fam Med. 2019;doi:10.1370/afm.2415.
Disclosures: Barzilai und Gadde berichten keine relevanten finanziellen Offenlegungen.
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