Metformin-Therapie in der Schwangerschaft

Typ-2-Diabetes und Gestationsdiabetes mellitus (GDM) sind eng verwandte Erkrankungen, die durch eine erhöhte Insulinresistenz gekennzeichnet sind. Metformin, eine Biguanid-Verbindung, übt seine klinische Wirkung aus, indem es sowohl die hepatische Glukoseproduktion reduziert als auch die Insulinempfindlichkeit erhöht. Dies führt zu einer Senkung des Glukosespiegels ohne das Risiko einer Hypoglykämie oder einer Gewichtszunahme. Diese Eigenschaften haben Metformin als ideale Erstlinientherapie für Menschen mit Typ-2-Diabetes etabliert und machen es hypothetisch zu einem besonders attraktiven Medikament für den Einsatz in der Schwangerschaft. Es ist jedoch bekannt, dass Metformin die Plazenta passiert (1,2), und seine Anwendung in der Schwangerschaft wurde durch Bedenken hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen sowohl auf die Mutter als auch auf den Fötus eingeschränkt.

Historisch gesehen stammen einige der frühesten Berichte über die Anwendung von Metformin in der Schwangerschaft aus Südafrika, wo es seit den späten 1970er Jahren bei Frauen mit Typ-2-Diabetes und GDM eingesetzt wurde (3-6). Obwohl die perinatale Sterblichkeit bei diesen Frauen immer noch höher war als in der allgemeinen geburtshilflichen Bevölkerung, war sie dennoch niedriger als bei Frauen, die unbehandelt blieben, und ähnlich wie bei denen, die auf Insulin umgestellt wurden. Es wurden keine „schlagzeilenträchtigen“ unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen berichtet.

Die Zuversicht hinsichtlich des Einsatzes von Metformin in der Schwangerschaft wurde durch die Ergebnisse mehrerer Beobachtungsstudien und randomisierter Studien im letzten Jahrzehnt gestärkt. Zwei Meta-Analysen von Beobachtungsstudien – eine von Frauen, die Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe einnahmen, und eine von Frauen, die im ersten Trimester nur Metformin einnahmen – zeigten keinen Anstieg von kongenitalen Fehlbildungen oder neonatalen Todesfällen (7,8). Während in einer Studie mit 50 Frauen mit Typ-2-Diabetes, die Metformin einnahmen, eine erhöhte perinatale Sterblichkeit und Präeklampsie festgestellt wurde, könnten diese Ergebnisse durch andere Faktoren verfälscht worden sein, einschließlich der Tatsache, dass die Frauen, die Metformin einnahmen, fettleibiger waren als diejenigen, die Insulin einnahmen (9). In einer anderen Kohorte von Frauen mit Typ-2-Diabetes waren die mütterlichen/fötalen Ergebnisse bei Frauen, die Metformin einnahmen, genauso gut wie bei denen, die nur Insulin erhielten, obwohl die Frauen in der Metformin-Gruppe ein höheres Risiko für schlechte Ergebnisse hatten (10). In einer neueren Analyse von 379 Frauen mit Typ-2-Diabetes, die zwischen 1991 und 2000, ebenfalls in Südafrika, orale Hypoglykämika einnahmen, wurde eine erhöhte perinatale Sterblichkeit mit der Verwendung von Sulfonylharnstoffen oder Sulfonylharnstoffen plus Metformin in Verbindung gebracht, nicht aber mit Metformin allein (11).

Eine höhere Evidenzstufe stammt aus randomisierten klinischen Studien, in denen Metformin zur Behandlung von Frauen mit GDM eingesetzt wurde. In der Metformin in Gestational Diabetes (MiG)-Studie, der bisher größten Studie zum Einsatz von Metformin bei Frauen mit GDM, wurden 751 Frauen randomisiert entweder mit Metformin oder Insulin behandelt (12). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im zusammengesetzten fetalen Ergebnis zwischen den beiden Gruppen, obwohl in der Metformin-Gruppe eine erhöhte Frühgeburtlichkeit festgestellt wurde. Frauen in der Metformin-Gruppe hatten eine geringere Gewichtszunahme im Vergleich zu Frauen in der Insulin-Gruppe. Die Ergebnisse liefern weitere Hinweise auf die Sicherheit von Metformin in der Schwangerschaft. Eine vergleichbare, aber viel kleinere randomisierte Studie mit 63 Patientinnen kam zu ähnlichen Ergebnissen (13).

Es gibt zahlreiche Untersuchungen zur Anwendung von Metformin bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) um den Zeitpunkt der Empfängnis und während der Schwangerschaft, die nützliche Daten zur Sicherheit dieses Medikaments liefern. Eine Reihe dieser Studien hat Metformin zur Ovulationsinduktion und Unfruchtbarkeit in dieser Population untersucht (14,15). Ähnlich wie bei den Studien an Frauen mit Typ-2-Diabetes hat die Anwendung von Metformin zu Beginn der Schwangerschaft bei Frauen mit PCOS keine Hinweise auf eine Schädigung ergeben und einen möglichen Nutzen nahegelegt. Während die Metformin-induzierte Reduktion der Insulinresistenz bei Frauen mit PCOS theoretisch auch das Risiko für die Entwicklung eines GDM senken sollte, sind die bisherigen Ergebnisse widersprüchlich (16,17).

Randomisierte Studien, die den möglichen Nutzen von Metformin bei adipösen Frauen und Frauen mit Typ-2-Diabetes während der Schwangerschaft untersuchen, sind im Gange. Die Metformin in Obese Nondiabetic Pregnant Women (MOP)-Studie ist eine multizentrische, randomisierte Studie mit 2.178 adipösen schwangeren Frauen, die entweder Metformin oder Placebo erhalten sollen, wobei das primäre Ergebnis das Geburtsgewicht ist (ClinicalTrials.gov). In dieser Studie wird untersucht, ob Metformin bei fettleibigen, nicht-diabetischen Frauen während der Schwangerschaft eine Rolle spielen sollte. Die Studie Metformin in Women with Type 2 diabetes in Pregnancy (MiTy) randomisiert derzeit 500 Frauen mit Typ-2-Diabetes in der Schwangerschaft, die zusätzlich zu ihrer üblichen Insulinbehandlung Metformin oder Placebo erhalten sollen (ClinicalTrials.gov). Der primäre Endpunkt ist ein zusammengesetztes fetales Ergebnis. Diese Studie soll klären, ob die zusätzliche Gabe von Metformin zu Insulin bei Frauen mit Typ-2-Diabetes vorteilhaft für die Mütter und Säuglinge ist.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Säuglinge, die in utero Diabetes ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Fettleibigkeit und Diabetes in der Kindheit aufweisen (18,19). Bei Säuglingen von Frauen mit Diabetes, die für das Gestationsalter zu groß geboren wurden, wurde eine erhöhte Insulinresistenz festgestellt, verglichen mit Säuglingen, die für das Gestationsalter eine angemessene Größe hatten (20). Eine solche Insulinresistenz kann zu epigenetischen Veränderungen in utero führen oder das Ergebnis davon sein und den Säugling für langfristige Veränderungen in der fetalen Fettverteilung und metabolischen Veränderungen vorbereiten.

Es ist möglich, dass Säuglinge von diabetischen Müttern, die in utero mit Metformin behandelt werden, eine Verringerung der Insulinresistenz erfahren. Dies könnte wiederum positive Auswirkungen auf die Fettgewebeverteilung und die mit der Insulinresistenz verbundene Entzündung haben. Vorläufige Daten zu dieser Frage sind in dem Artikel von Rowan et al. (21) in dieser Ausgabe von Diabetes Care enthalten. In dieser ersten Folgeuntersuchung der MiG-Studie wurden Säuglinge von Frauen mit GDM, die während der Schwangerschaft randomisiert entweder Metformin oder Insulin erhalten hatten, im Alter von 2 Jahren untersucht. Die Auswertung dieser Säuglinge bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Effekte von Metformin frei von der Verzerrung von Beobachtungsstudien an nicht-randomisierten Kohorten zu untersuchen. Rowan et al. fanden heraus, dass die Nachkommen, die in utero mit Metformin exponiert wurden, im Vergleich zu den nicht exponierten Säuglingen erhöhte subscapuläre und biceps Hautfalten aufwiesen, während das gesamte Körperfett ähnlich war. Sie stellten die Hypothese auf, dass dies einen möglichen Nutzen darstellt, da dies ein Zeichen für eine gesündere Fettverteilung sein könnte. Längerfristige Studien werden der Frage nachgehen, „ob Kinder, die Metformin ausgesetzt sind, weniger viszerales Fett entwickeln und insulinempfindlicher sind“ (21).

Wissenschaftler haben postuliert, dass die Hauptdeterminante der Körperfettverteilung die Insulinresistenz ist (22). Normalerweise wird das Fett in den subkutanen Fettspeichern abgelagert. Es wird angenommen, dass mit der Zunahme der Fettspeicher auch die Insulinresistenz zunimmt, was die weitere Ablagerung in den subkutanen Speichern einschränkt. Dies führt zu einer erhöhten Aufnahme von Triglyceriden in die viszeralen Speicher und andere ektopische Stellen wie die Leber und andere. Wenn die Zunahme des subkutanen Fettes tatsächlich auf weniger viszerales und ektopes Fett bei diesen Säuglingen hinweist (noch nicht nachgewiesen), könnte dies ein Zeichen für eine verringerte Insulinresistenz und einen langfristigen Nutzen der in utero Metformin-Exposition sein. Wir müssen bedenken, dass die frühesten Auswirkungen des Schwangerschaftsdiabetes auf die kindliche Adipositas oft erst im Alter von 6-9 Jahren manifest werden (18,23). Daher sind längere Nachbeobachtungsstudien erforderlich, um den Einfluss der In-Utero-Metformin-Exposition auf die Entwicklung von Adipositas und des metabolischen Syndroms bei den Nachkommen zu bestimmen.

Die klinische Erfahrung und die bisher veröffentlichten Erkenntnisse unterstützen die Sicherheit und Wirksamkeit der Metformin-Anwendung in der Schwangerschaft in Bezug auf die unmittelbaren Schwangerschaftsergebnisse. Aber hat die Anwendung von Metformin in der Schwangerschaft letztendlich einen positiven, neutralen oder schädlichen Effekt auf die Nachkommen? Während die Ergebnisse von Rowan et al. (21) zu dieser Frage sowohl ermutigend als auch beruhigend sind, und die Möglichkeit eines Nutzens bei Kindern und Jugendlichen mit In-Utero-Exposition zu Metformin faszinierend ist, sind die langfristigen Auswirkungen – positiv oder negativ – der Metformin-Anwendung noch weitgehend unbekannt. Diese Arbeit ist der erste von mehreren notwendigen Schritten zur Beantwortung dieser wichtigen Frage.

• © 2011 by the American Diabetes Association.