Chronische Granulomatose
Die Oxidation von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH) ist der Hauptprozess, durch den Superoxid und seine Metaboliten Wasserstoffperoxid und Bleichmittel erzeugt werden (Abbildung 78-2). Der Enzymkomplex der naszierenden NADPH-Oxidase besteht aus zwei Gruppen von Komponenten: einem heterodimeren membrangebundenen Komplex (Cytochrom b558), der in die Wände der sekundären Granula eingebettet ist, und vier verschiedenen zytosolischen Proteinen.12 Die strukturellen Komponenten werden als Phox-Proteine für die Phagozyten-Oxidase bezeichnet. Cytochrom b558 besteht aus einer 91 kDa glykosylierten β-Kette (gp91phox) und einer 22 kDa nicht glykosylierten α-Kette (p22phox). Diese beiden Proteine überspannen gemeinsam die Membran und binden Häm und Flavin auf der zytosolischen Seite. Im Zytosol befinden sich die Strukturkomponenten p47phox, p67phox und die regulatorischen Komponenten p40phox und rac. Bei zellulärer Aktivierung werden die zytosolischen Komponenten p47phox und p67phox phosphoryliert und binden eng aneinander. In Assoziation mit p40phox und rac verbinden sich diese Proteine mit dem Cytochromkomplex (gp91phox und p22phox) zur intakten NADPH-Oxidase. Nach dem Zusammenschluss wird ein Elektron von NADPH genommen und an molekularen Sauerstoff abgegeben, was zur Bildung von Superoxid führt. In Anwesenheit von Superoxiddismutase wird dieses in Wasserstoffperoxid umgewandelt, das in Anwesenheit von Myeloperoxidase und Chlor im neutrophilen Phagosom in hypochlorige Säure (Bleichmittel) umgewandelt wird. Die phagozytäre Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erleichtert die Aktivierung der primären Granulatproteine neutrophile Elastase und Cathepsin G innerhalb der phagozytären Vakuole. Dieses Paradigma für die NADPH-Oxidase-vermittelte Abtötung von Mikroben legt nahe, dass reaktive Oxidantien als intrazelluläre Aktivierungs- und Signalmoleküle von entscheidender Bedeutung sind.
Mutationen in einer der fünf Phox-Komponenten der NADPH-Oxidase verursachen eine chronische granulomatöse Erkrankung (CGD), die durch rezidivierende lebensbedrohliche Infektionen durch Bakterien und Pilze und überschießende Granulombildung gekennzeichnet ist (OMIM #306400, 233690, 233700, 233710, 613960). Mutationen im X-chromosomal gebundenen gp91phox machen etwa zwei Drittel der Fälle aus.13 Der Rest der Fälle ist autosomal rezessiv; autosomal dominante Fälle von CGD gibt es nicht. Die Häufigkeit von CGD in den Vereinigten Staaten kann bis zu 1 : 100 000 betragen. Klinisch ist CGD recht variabel, wobei sich die Mehrzahl der Patienten in der frühen Kindheit präsentiert, spätere Präsentationen sind jedoch immer häufiger.13
Die Lunge, die Haut, die Lymphknoten und die Leber sind die häufigsten Infektionsorte (siehe Tabelle 78-1). In Nordamerika ist die überwältigende Mehrheit der Infektionen bei CGD auf nur fünf Organismen zurückzuführen: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia und Aspergillus spp. In anderen Ländern sind auch Salmonellen- und Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Infektionen häufig.14 Die Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX)-Prophylaxe reduziert die Häufigkeit von bakteriellen Infektionen im Allgemeinen und von Staphylokokken-Infektionen im Besonderen. Staphylokokken-Leberabszesse, die bei CGD auftreten, sind dicht, käsig und schwer zu drainieren, so dass bisher in fast allen Fällen eine Operation erforderlich war. Jüngste Serien, bei denen Kortikosteroide mit intravenösen Antibiotika ohne Operation eingesetzt wurden, sind sehr ermutigend.15 Mit dem Erfolg der antibakteriellen Prophylaxe und Therapie wurden Pilzinfektionen, typischerweise durch Aspergillus spp. verursacht, zur führenden Todesursache bei CGD.16 Die Itraconazol-Prophylaxe und andere hochaktive orale antimykotische Triazolverbindungen haben die Pilzsterblichkeit bei CGD deutlich reduziert. CGD ist die einzige primäre Erkrankung, bei der eine invasive Aspergillose in normalem Lungengewebe auftritt.
Die granulomatösen Manifestationen der CGD sind besonders lästig und betreffen oft den Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Abbildung 78-3). Ösophagus-, Jejunal-, Ileal-, Zökum-, Rektum- und perirektale Beteiligung mit Granulomata imitieren den Morbus Crohn. Eine Magenausgangsobstruktion ist häufig und kann die Erstpräsentation von CGD sein.17 Blasengranulome, Harnleiterobstruktion und Harnwegsinfektionen sind ebenfalls häufig. Eine Steroidtherapie (z. B. Prednison 1 mg/kg/Tag, dann verjüngt auf eine niedrige Dosis an abwechselnden Tagen) ist bei der Behandlung der obstruktiven Läsionen recht effektiv und überraschend gut verträglich. Die Häufigkeit von Rückfällen/Wiederauftreten der gastrointestinalen granulomatösen Erkrankung ist hoch, so dass eine längere niedrig dosierte Erhaltungstherapie oft notwendig ist. Andere Therapien für schwere granulomatöse Komplikationen umfassen Cyclosporin A und eine Umleitung bei refraktärer rektaler Erkrankung. Einige Fälle wurden mit TNF-Blockade behandelt. Die letztgenannte Therapie muss mit großer Vorsicht eingesetzt werden, da sie die Rate schwerer und tödlicher Pilz- und Bakterieninfektionen bei CGD erhöht.18
X-gebundene Träger von gp91phox haben zwei Populationen von Phagozyten: eine, die Superoxid produziert, und eine, die dies nicht tut, was ein charakteristisches Mosaikmuster bei Tests auf oxidativen Burst ergibt. Discoide Lupus erythematodes-ähnliche Läsionen, aphthöse Ulzera und lichtempfindliche Hautausschläge wurden bei gp91phox-Trägern beobachtet. Infektionen werden bei diesen Trägerinnen in der Regel nicht gesehen, es sei denn, die normalen Neutrophilen liegen unter 20 %; in diesem Stadium sind diese Trägerinnen für Infektionen vom CGD-Typ gefährdet.12
Die Diagnose von CGD wird durch eine Messung der Superoxidproduktion gestellt. Gegenwärtig bevorzugen wir den Dihydrorhodamin (DHR)-Test wegen seiner relativ einfachen Handhabung, seiner Fähigkeit, X-chromosomale von autosomalen Mustern der CGD in der Durchflusszytometrie zu unterscheiden, und seiner Sensitivität bei einer geringen Anzahl funktioneller Neutrophiler.19 Immunoblot und Mutationsanalyse sind erforderlich, um das spezifisch betroffene Protein bzw. die genetische Läsion zu identifizieren. Männliches Geschlecht, früheres Alter bei der Präsentation und relativ schwere Erkrankung deuten auf eine X-chromosomale Erkrankung hin. Autosomal rezessive Formen der CGD (meist p47phox-defizient) haben eine signifikant bessere Prognose als die X-chromosomal gebundene Erkrankung. Die Sterblichkeit bei der X-chromosomal gebundenen CGD beträgt etwa 5 % pro Jahr, verglichen mit 2 % pro Jahr bei den autosomal rezessiven Formen.19 Der genaue Gendefekt sollte in allen Fällen bestimmt werden, da er für die genetische Beratung entscheidend und prognostisch bedeutsam ist. Ein kompletter Myeloperoxidase-Mangel führt zu einem DHR-Assay, der wie CGD aussieht, aber eine normale Superoxidproduktion aufweist.20
Prophylaktisches TMP-SMX (5 mg/kg pro Tag auf Basis von TMP) reduziert die Häufigkeit schwerer bakterieller Infektionen von etwa einmal pro Jahr auf einmal alle 3,5 Jahre, ohne dass schwere Pilzinfektionen bei CGD zunehmen. Die größte Todesursache bei CGD in Ländern mit höherem Einkommen bleibt die Aspergillus-Pneumonie, aber orale Triazole als Prophylaxe können Pilzinfektionen bei CGD verhindern. Eine große, multizentrische, placebokontrollierte Studie zeigte, dass Interferon-gamma (IFN-γ) die Anzahl und den Schweregrad von Infektionen bei CGD im Vergleich zu Placebo um 70 % reduzierte, unabhängig vom Vererbungsmuster der CGD oder der Verwendung von prophylaktischen Antibiotika, dem Grad der Superoxidbildung, der bakteriziden Aktivität oder dem Cytochrom-b-Spiegel.21 Daher lautet unsere aktuelle Empfehlung, bei CGD eine Prophylaxe mit TMP-SMX, Itraconazol und IFN-γ (50 µg/m2) einzusetzen.22 Azol-Antimykotika (Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) werden zur Behandlung aktiver Pilzinfektionen dem Amphotericin B vorgezogen.
Eine mikrobiologische oder histopathologische Diagnose ist entscheidend für das Management von Komplikationen bei CGD. Bei schweren Infektionen wurden Leukozytentransfusionen eingesetzt, obwohl ihre Wirksamkeit nur anekdotisch ist. Knochenmarktransplantationen waren bei CGD auch bei aktiven Infektionen oder entzündlichen Darmerkrankungen sehr erfolgreich.23 Gentherapien für p47phox- und gp91phox-Defizite waren erfolgreich, aber nicht dauerhaft und in einigen Fällen durch Myelodysplasie kompliziert.24