5. Risiken von Magnesiumsulfat für den/die Säugling(e)
Bedenken über die Sicherheit von Magnesiumsulfat zur Tokolyse wurden von Mittendorf, et al. geäußert, die eine Zwischenanalyse ihrer MagNET-Studie veröffentlichten, die eine übermäßige Sterblichkeit im magnesiumbehandelten Arm ihrer Studie fand. Es gab 8 Todesfälle von 46 in der Magnesiumgruppe im Vergleich zu 0 von 47 im anderen Tokolytika-Arm. Die Todesfälle scheinen eher auf Zufall als auf einen Effekt des Magnesiums zurückzuführen zu sein (SIDS-4, kongenitale Anomalien-1, schweres Zwillings-Zwillingstransfusionssyndrom-2, 26 Wochen alter Fötus starb bei der Entbindung-1, Tod nach 260 Tagen durch Lungenentzündung bei einer 25 Wochen alten Entbindung). In einer wesentlich größeren Studie mit über 1000 Patienten fanden Crowther, et al. eine nicht-signifikante Abnahme der pädiatrischen Gesamtsterblichkeit bei magnesiumexponierten Säuglingen. Farkouh, et al. veröffentlichten Daten von 12.876 Neugeborenen, die Magnesiumsulfat zur Tokolyse ausgesetzt waren und kamen zu dem Schluss, dass MgSO4 statistisch gesehen schützend gegen die neonatale Mortalität ist.
In Bezug auf die neonatale Morbidität veröffentlichten Mittendorf, et al. eine Analyse der Daten der MagNet-Studie. Diese Studie testete die Hypothese, dass Magnesium-Tokolyse die Inzidenz von intraventrikulären Blutungen (IVH) (Gr III und IV) signifikant reduzieren würde. Mangels ausreichender Power in ihrer Studienpopulation wendeten sich die Autoren einem zusammengesetzten Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt zu und schlossen sogar in unangemessener Weise IVH Gr. I und II ein, die für Säuglinge nicht klinisch signifikant sind. Betrachtet man nur IVH der Gr. III oder IV, so gab es 2 Säuglinge in der Magnesiumgruppe und 3 in der anderen Tokolysegruppe, was nicht signifikant ist. Die Überprüfung aller verfügbaren Evidenz kommt zu dem Schluss, dass Magnesiumsulfat zur Tokolyse nicht mit einem erhöhten Risiko für neonatalen Tod oder Morbidität verbunden ist.
Eine Erhaltungstokolyse mit Magnesiumsulfat wurde nicht berichtet. Eine Erhaltungstokolyse wäre der Einsatz von tokolytischen Medikamenten bei geeigneten Kandidaten über 48 Stunden hinaus. Elliott und Morrison veröffentlichten einen Übersichtsartikel über die Evidenz zur Erhaltungstokolyse, die in der Regel eine orale Therapie mit Magnesium, Beta-Agonisten oder Kalziumkanalblockern nach der akuten Behandlung von vorzeitigen Wehen im Krankenhaus beinhaltet. Eine überzeugende Evidenz zur Unterstützung der oralen Erhaltungstokolyse ist nicht vorhanden, unterstützt aber den Einsatz anderer Erhaltungstherapien. In diesem Artikel wurde überzeugende Evidenz gefunden, die besagt, dass „basierend auf allen verfügbaren Beweisen die subkutane Verabreichung von Atosiban oder Terbutalin mittels Infusionspumpe als Erhaltungstokolyse vorteilhaft zu sein scheint.“ Die Maßnahme der FDA, Terbutalin mit einer Blackbox-Warnung zu versehen, war unglücklich und durch die Evidenz nicht gerechtfertigt. Anekdotisch hat ein Autor (JE) verlängertes MgSO4 zur Erhaltungstokolyse bei Patientinnen mit Mehrlingsgeburten hoher Ordnung (3, 4, 5, 6 Föten) eingesetzt. Dies wurde in über 200 Fällen mit einer Therapiedauer von 1-12 Wochen durchgeführt. Ich habe es als wesentlich für die Verlängerung dieser Schwangerschaften angesehen, da keine andere Therapie wirksam war. Ich habe bei 5 oder 6 Neugeborenen Rippenfrakturen festgestellt, die sich alle bei der Nachuntersuchung zurückbildeten. Die Inzidenz liegt bei etwa 1%. Der Kompromiss ist ein viel höheres Gestationsalter bei der Geburt der Babys.
Die FDA-Sicherheitsankündigung vom 30.05.2013 befasste sich mit dem Problem der verlängerten Anwendung von Magnesiumsulfat bei vorzeitigen Wehen und möglichen Knochenveränderungen beim Fötus und/oder der Mutter. Daten aus dem Adverse-Event-Reporting-System der FDA identifizierten 18 in der Literatur beschriebene Fälle, bei denen die durchschnittliche Dauer der In-Utero-Exposition mit Magnesiumsulfat 9,6 Wochen betrug (Bereich 8-12 Wochen). Yokoyama, et al untersuchten 167 Neugeborene retrospektiv, darunter 58, deren Mütter eine intravenöse Magnesiumsulfat-Gabe > 5 Tage erhielten. In ihrer Studie waren die neonatalen Magnesium- und Phosphatasewerte höher als bei den Kontrollen, während die Kalziumwerte niedriger waren. Ebenso waren die Werte der alkalischen Phosphatase erhöht und es gab zwei Neugeborene mit Knochenanomalien. Die Kalzium- und Phosphatwerte kehrten innerhalb von zwei Tagen in den Normalbereich zurück. Nach drei Wochen unterschieden sich die Werte des alkalischen Phosphats im Serum nicht mehr zwischen den beiden Gruppen, und bei den Nachkommen traten keine Knochenprobleme auf. Wedig, et al , berichteten über zwei Fälle von Drillingen, die über einen längeren Zeitraum Magnesium ausgesetzt waren und bei zwei der sechs Neugeborenen Knochenbrüche bei der Geburt aufwiesen. Sie stellten fest, dass die Serum-Calcium- und Phosphatwerte bis zum dritten Lebenstag normal waren, ohne Unterschiede im Knochenmineralgehalt im Vergleich zu den Kindern ohne Magnesiumsulfat-Exposition. Die Knochenanomalien, die bei den beiden von Wedig untersuchten Patienten festgestellt wurden, verbesserten sich im Alter von 19 Tagen, und es wurden keine Langzeiteffekte festgestellt. Malaeb et al. untersuchten vier Säuglinge, darunter zwei Zwillingsgeburten, die einer verlängerten Behandlung mit Magnesiumsulfat wegen vorzeitiger Wehen ausgesetzt waren. Drei der vier Säuglinge hatten eine abnorme Mineralisierung der langen Knochenmetaphysen, es wurden jedoch keine Frakturen festgestellt. Schließlich untersuchten Kaplan et al. mehrere Mehrlingsgeburten, deren Mütter mit Langzeit-Magnesiumsulfat behandelt wurden, und fanden osteopenische Veränderungen und einen erhöhten Kalzium- und Phosphatstoffwechsel, der sich nach einigen Tagen wieder normalisierte, ohne dass Frakturen oder andere Probleme festgestellt wurden. Der Mechanismus dieser Veränderungen ist noch unbestätigt, aber es ist bekannt, dass Magnesium die Plazenta durchquert und es wird angenommen, dass eine Hypermagnesiämie die Kalzifizierung des Knochens direkt hemmt, da es mit Kalzium konkurriert.
Radiographische Veränderungen ohne Frakturen oder Elektrolytveränderungen wurden festgestellt und umfassen eine Abnahme der Knochendichte, eine Verbreiterung der metaphysären Platten, aber die Kalzifizierung und die costochondralen Verbindungen erscheinen normal. Es traten keine Frakturen auf und diese Veränderungen waren nach ein bis zwei Wochen nicht mehr erkennbar. Nasser et al. berichteten zum Beispiel über 78 Fälle, bei denen eine mütterliche Magnesiumsulfat-Behandlung für > 48 Stunden durchgeführt wurde. Diese Patienten wurden mit 77 Patienten verglichen, die Magnesiumsulfat für weniger als 48 Stunden erhielten. In der Studiengruppe befanden sich 19 Zwillinge, sechs Drillinge und eine Vierlingsschwangerschaft. Leider wurde die mittlere Dauer der Magnesiumsulfat-Behandlung nicht berichtet, aber der Bereich lag bei 2,5-80 Tagen. Unter den behandelten Patientinnen gab es zwei Mütter, die postpartal eine Osteopenie mit normalen Kalziumspiegeln aufwiesen. Unter den 78 Neugeborenen gab es drei mit abnormaler Knochenmineralisierung. Sowohl die mütterlichen als auch die fetalen Veränderungen verschwanden in kurzer Zeit nach der Geburt. Schanier et al. zeigte in seiner Studie ähnliche Ergebnisse, da die Neugeborenen nach einer mehrwöchigen Magnesiumsulfat-Therapie zur Behandlung von Frühgeburten einen abnormalen Knochenmineralgehalt aufwiesen, der im Ultraschall festgestellt wurde. Wie oben beschrieben, verschwanden die Veränderungen bei den Neugeborenen kurz nach der Geburt. Trotz dieser vorübergehenden Befunde bei 18 Patienten (die sich alle wieder normalisierten) unter denjenigen, die über 48 Stunden Magnesium ausgesetzt waren, änderte die FDA die Medikamentenklassifizierung von Magnesiumsulfat von Kategorie A auf Kategorie D in ihrer Kennzeichnung . Dies ist bedauerlich, da Magnesiumsulfat seit vielen Jahrzehnten von Geburtshelfern verwendet wird und sicherlich bei vielen tausend Patienten die Exposition verlängert wurde. Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass nicht nur die abnormen Befunde selbstlimitierend waren, sondern dass die von der FDA zitierten Untersuchungen – wie auch andere – sehr kleine Patientenpopulationen hatten (normalerweise weniger als 3-4 Säuglinge) und dies die Schlussfolgerungen dieser Studien bestenfalls unsicher macht. Es gibt keinen Nenner für diese Studien. Liegt die Inzidenz bei 2 % oder bei 0,002 %?
Es sollte auch daran erinnert werden, dass Magnesiumsulfat über die Jahre hinweg bei Millionen von Patienten mit Präeklampsie, Frühgeburten und in jüngster Zeit zur Neuroprotektion bei Föten, die zu früh entbunden werden sollten, eingesetzt wurde. Demineralisierung und Frakturen waren in keiner der Studien in diesem Bereich ein Thema,,,. Daher ist es wichtig, daß Ärzte weiterhin Magnesiumsulfat in diesen geeigneten Kategorien einsetzen, ohne eine neonatale Osteopenie oder Fraktur befürchten zu müssen. In der Tat erhielt die Mehrheit der Patienten in verschiedenen Fallberichten, in denen über Frakturen und Osteopenie berichtet wurde, eine Behandlung mit Magnesium über 5 bis 11 Wochen. Darüber hinaus hatte die Mehrheit der Patientinnen Mehrlingsgeburten (insbesondere Mehrlinge höherer Ordnung) und war während eines Großteils der Schwangerschaft in extensiver Bettruhe. Daher wurden die Befunde der Knochendemineralisierung bei der Mutter und/oder dem Neugeborenen durch andere Faktoren, wie z. B. die oben erwähnte längere Immobilisierung, verkompliziert. Darüber hinaus kann die Behandlung dieser Patientinnen mit Heparin zur Verhinderung von Thromboembolien sowie der erhöhte Kalziumbedarf bei Mehrlingsschwangerschaften zu Osteopenie und Frakturen beitragen. Es ist schwierig, die von der FDA in Fallberichten und Fallserien festgestellten Veränderungen bei den Neugeborenen allein dem Magnesium zuzuschreiben. Beruhigender ist das langfristige Ergebnis von sehr frühgeborenen Kindern, die mit Magnesiumsulfat behandelt oder nicht behandelt wurden. Doyle et al. veröffentlichten Ergebnisse aus der ACTOMgSO4-Studie, die in 16 Zentren mit über tausend behandelten und unbehandelten Patienten durchgeführt wurde. Über 850 Kinder in der Studie hatten eine Nachbeobachtungszeit von 6-11 Jahren und es gab keine Unterschiede in den neurologischen, verhaltensbezogenen, wachstumsbezogenen oder funktionellen Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen.
Wenn wir als Ärzte versuchen, unerwünschte Wirkungen bestimmter Therapien zu reduzieren, müssen wir immer daran denken, dass es ein Risiko für die Mutter/den Fötus/das Neugeborene gibt, wenn wir nicht behandeln. Die Patientinnen, die eine Langzeittherapie mit Magnesiumsulfat erhielten – die in vielen der Studienberichte enthalten sind – waren Frauen, die aus gutem Grund über viele Wochen behandelt wurden: hauptsächlich, weil Mehrlingsschwangerschaften in der 22-26 Woche, die ein Risiko für schwere neonatale neurologische Morbidität und Tod aufgrund von extrem niedrigem Geburtsgewicht hatten, PTL entwickelten. Diejenigen Schwangerschaften, die erfolgreich lange Behandlungsepisoden hatten, bedeuteten, dass jeder Fötus im Durchschnitt 8 bis 12 Wochen zunahm (zum Beispiel von 22 bis 34 Wochen). Obwohl man argumentieren kann, dass die Patientinnen sich nicht in „echten“ vorzeitigen Wehen befanden (da die geburtshilflichen Daten in jedem Fall nicht vollständig waren), waren die behandelnden Ärzte sicherlich der Meinung, dass das Risiko einer Entbindung hoch war und dass eine Therapie mit Magnesiumsulfat notwendig war, um die Schwangerschaft zu verlängern und ein neonatales Absterben oder schwere neurologische Morbidität zu verhindern. Während der Amerikanische Kongress für Geburtshilfe und Gynäkologie festgestellt hat, dass eine Behandlung mit Magnesiumsulfat über 48-72 Stunden hinaus „nicht indiziert“ ist, verwenden Ärzte, die versuchen, einen neonatalen Tod aufgrund extremer Frühgeburtlichkeit zu verhindern, weiterhin Langzeit-Magnesiumsulfat bei dieser kleinen Gruppe von Frauen, da es ihre einzige therapeutische Option ist.