Revatio 20 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-Code: G04BE03

Wirkmechanismus

Sildenafil ist ein potenter und selektiver Inhibitor der zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), dem Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Neben dem Vorhandensein dieses Enzyms im Corpus cavernosum des Penis ist PDE5 auch in den Lungengefäßen vorhanden. Sildenafil erhöht daher cGMP in den glatten Muskelzellen der Lungengefäße, was zu einer Entspannung führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies zu einer Vasodilatation des pulmonalen Gefäßbettes und, in geringerem Maße, zu einer Vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.

Pharmakodynamische Effekte

Studien in vitro haben gezeigt, dass Sildenafil selektiv für PDE5 ist. Seine Wirkung ist auf PDE5 potenter als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Es besteht eine 10-fache Selektivität gegenüber PDE6, die am Phototransduktionsweg in der Retina beteiligt ist. Es besteht eine 80-fache Selektivität gegenüber PDE1 und eine über 700-fache gegenüber PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat Sildenafil eine mehr als 4.000-fache Selektivität für PDE5 gegenüber PDE3, der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoform, die an der Kontrolle der kardialen Kontraktilität beteiligt ist.

Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Senkung des systemischen Blutdrucks, die sich in der Mehrzahl der Fälle nicht in klinischen Effekten niederschlägt. Nach chronischer Verabreichung von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie betrug die mittlere Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 9,4 mmHg bzw. 9,1 mm Hg. Nach chronischer Verabreichung von dreimal täglich 80 mg an Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie wurden geringere Effekte bei der Blutdrucksenkung beobachtet (eine Senkung des systolischen und diastolischen Drucks um jeweils 2 mmHg). Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich wurden keine Senkungen des systolischen oder diastolischen Drucks beobachtet.

Einzelne orale Dosen von Sildenafil bis zu 100 mg bei gesunden Probanden hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG. Nach chronischer Verabreichung von dreimal täglich 80 mg an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das EKG berichtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Wirkungen einer oralen Einzeldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (KHK) (> 70 % Stenose mindestens einer Koronararterie) sanken der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe um 7 % bzw. 6 % im Vergleich zum Ausgangswert. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck sank um 9 %. Sildenafil zeigte keine Wirkung auf das Herzzeitvolumen und beeinträchtigte den Blutfluss durch die stenosierten Koronararterien nicht.

Milde und vorübergehende Unterschiede in der Farbdiskriminierung (blau/grün) wurden bei einigen Probanden unter Verwendung des Farnsworth-Munsell 100-Farbtests 1 Stunde nach einer 100-mg-Dosis festgestellt, wobei nach 2 Stunden nach der Dosis keine Auswirkungen mehr zu erkennen waren. Der postulierte Mechanismus für diese Veränderung der Farbunterscheidung hängt mit der Hemmung von PDE6 zusammen, das an der Phototransduktionskaskade der Retina beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder die Kontrastempfindlichkeit. In einer kleinen placebokontrollierten Studie an Patienten mit dokumentierter früher altersbedingter Makuladegeneration (n = 9) zeigte Sildenafil (Einzeldosis, 100 mg) keine signifikanten Veränderungen in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Farbdiskriminierung simulierte Ampel, Humphrey-Perimeter und Photostress).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 278 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen und PAH nach chirurgischer Reparatur von angeborenen Herzläsionen durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt: Placebo, Sildenafil 20 mg, Sildenafil 40 mg oder Sildenafil 80 mg, dreimal täglich. Von den 278 Patienten, die randomisiert wurden, erhielten 277 Patienten mindestens eine Dosis des Studienmedikaments. Die Studienpopulation bestand aus 68 (25 %) Männern und 209 (75 %) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren (Bereich: 18-81 Jahre) und einer Ausgangsstrecke im 6-Minuten-Gehtest zwischen 100 und 450 Metern (Mittelwert: 344 Meter). Bei 175 der eingeschlossenen Patienten (63 %) wurde eine primäre pulmonale Hypertonie diagnostiziert, bei 84 (30 %) eine PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung und bei 18 (7 %) der Patienten wurde eine PAH nach einer chirurgischen Reparatur angeborener Herzläsionen diagnostiziert. Die meisten Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse II (107/277, 39 %) oder III (160/277, 58 %) an, mit einer mittleren 6-Minuten-Gehstrecke von 378 bzw. 326 Metern bei Studienbeginn; weniger Patienten waren bei Studienbeginn der Klasse I (1/277, 0,4 %) oder IV (9/277, 3 %) zugeordnet. Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 45 % oder einer linksventrikulären Verkürzungsfraktion < 0,2 wurden nicht untersucht.

Sildenafil (oder Placebo) wurde zur Hintergrundtherapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination aus Antikoagulation, Digoxin, Kalziumkanalblockern, Diuretika oder Sauerstoff enthalten konnte. Die Verwendung von Prostazyklin, Prostazyklin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten war als Zusatztherapie nicht erlaubt, ebenso wenig wie eine Arginin-Supplementierung. Patienten, bei denen zuvor eine Bosentan-Therapie versagt hatte, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. Ein statistisch signifikanter Anstieg der 6MWD wurde in allen 3 Sildenafil-Dosisgruppen im Vergleich zu den Patienten unter Placebo beobachtet. Die placebokorrigierte Zunahme der 6MWD betrug 45 Meter (p < 0,0001), 46 Meter (p < 0,0001) und 50 Meter (p < 0,0001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen den Sildenafil-Dosen. Bei Patienten mit einem Ausgangswert der 6MWD < 325 m wurde eine verbesserte Wirksamkeit mit höheren Dosen beobachtet (placebokorrigierte Verbesserungen von 58 m, 65 m und 87 m für 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID).

Bei der Analyse nach WHO-Funktionsklasse wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der 6MWD in der 20-mg-Dosisgruppe beobachtet. Für die Klassen II und III wurden placebokorrigierte Steigerungen von 49 Metern (p = 0,0007) bzw. 45 Metern (p = 0,0031) beobachtet.

Die Verbesserung der 6MWD war nach 4 Behandlungswochen sichtbar und dieser Effekt blieb nach 8 und 12 Wochen erhalten. Die Ergebnisse waren in den Untergruppen nach Ätiologie (primäre und Bindegewebserkrankungen-assoziierte PAH), WHO-Funktionsklasse, Geschlecht, Rasse, Lokalisation, mittlerem PAP und PVRI im Allgemeinen konsistent.

Patienten, die alle Sildenafil-Dosierungen erhielten, erreichten eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren pulmonalen arteriellen Drucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten. Die placebokorrigierten Behandlungseffekte bei mPAP betrugen -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) und -5,1 mm Hg (p < 0,0001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID. Die placebokorrigierten Behandlungseffekte bei der PVR betrugen -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) und -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID. Die prozentuale Reduktion der PVR nach 12 Wochen für Sildenafil 20 mg, 40 mg und 80 mg TID (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) war proportional größer als die Reduktion des systemischen Gefäßwiderstands (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Die Auswirkung von Sildenafil auf die Mortalität ist nicht bekannt.

Ein größerer Prozentsatz der Patienten unter jeder der Sildenafil-Dosierungen (d. h. 28 %, 36 % und 42 % der Probanden, die Sildenafil in den Dosierungen 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg TID erhielten) zeigte in Woche 12 eine Verbesserung um mindestens eine WHO-Funktionsklasse im Vergleich zu Placebo (7 %). Die entsprechenden Odds Ratios betrugen 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) und 5,75 (p<0,0001).

Langzeitüberlebensdaten in der naiven Population

Patienten, die in die Zulassungsstudie aufgenommen wurden, konnten an einer langfristigen Open-Label-Erweiterungsstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 87 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt wurden 207 Patienten in der Zulassungsstudie mit Revatio behandelt, und ihr Langzeitüberleben wurde für mindestens 3 Jahre untersucht. In dieser Population betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen des 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebens 96 %, 91 % bzw. 82 %. Die Überlebensrate bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn nach 1, 2 und 3 Jahren betrug 99 %, 91 % bzw. 84 % und bei Patienten der WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 94 %, 90 % bzw. 81 %.

Wirksamkeit bei erwachsenen PAH-Patienten (in Kombination mit Epoprostenol)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 267 PAH-Patienten durchgeführt, die mit intravenösem Epoprostenol stabilisiert wurden. Zu den PAH-Patienten gehörten solche mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267, 79 %) und PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen (55/267, 21 %). Die meisten Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse II (68/267, 26 %) oder III (175/267, 66 %) an; weniger Patienten waren bei Studienbeginn der Klasse I (3/267, 1 %) oder IV (16/267, 6 %) zugeordnet; bei einigen wenigen Patienten (5/267, 2 %) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt. Die Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (in einer festen Titration, beginnend mit 20 mg, über 40 mg und dann 80 mg, dreimal täglich, je nach Verträglichkeit), wenn es in Kombination mit intravenösem Epoprostenol eingesetzt wurde.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert in Woche 16. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Sildenafil im Vergleich zu Placebo bei der 6-Minuten-Gehstrecke. Es wurde eine mittlere placebokorrigierte Zunahme der Gehstrecke von 26 Metern zugunsten von Sildenafil beobachtet (95 % CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Bei Patienten mit einer Ausgangs-Gehstrecke ≥ 325 Meter betrug der Behandlungseffekt 38,4 Meter zugunsten von Sildenafil; bei Patienten mit einer Ausgangs-Gehstrecke < 325 Meter betrug der Behandlungseffekt 2,3 Meter zugunsten von Placebo. Bei Patienten mit primärer PAH betrug der Behandlungseffekt 31,1 Meter im Vergleich zu 7,7 Metern bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung. Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen diesen randomisierten Untergruppen könnte angesichts der begrenzten Stichprobengröße zufällig entstanden sein.

Patienten unter Sildenafil erreichten eine statistisch signifikante Senkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) im Vergleich zu denen unter Placebo. Es wurde ein mittlerer placebokorrigierter Behandlungseffekt von -3,9 mmHg zugunsten von Sildenafil beobachtet (95 % CI: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war ein sekundärer Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines klinischen Verschlechterungsereignisses (Tod, Lungentransplantation, Beginn einer Bosentan-Therapie oder klinische Verschlechterung, die eine Änderung der Epoprostenol-Therapie erforderte). Die Behandlung mit Sildenafil verzögerte signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH im Vergleich zu Placebo (p = 0,0074). Bei 23 Patienten in der Placebo-Gruppe (17,6 %) kam es zu einer klinischen Verschlechterung der PAH, verglichen mit 8 Patienten in der Sildenafil-Gruppe (6,0 %).

Langzeit-Überlebensdaten in der Epoprostenol-Hintergrundstudie

Patienten, die in die Epoprostenol-Zusatztherapie-Studie aufgenommen wurden, konnten an einer langfristigen Open-Label-Erweiterungsstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 68 % der Patienten eine Dosis von 80 mg TID. Insgesamt 134 Patienten wurden in der ursprünglichen Studie mit Revatio behandelt, und ihr Langzeitüberlebensstatus wurde für mindestens 3 Jahre untersucht. In dieser Population betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen für das 1-, 2- und 3-Jahres-Überleben 92 %, 81 % bzw. 74 %.

Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit PAH (in Kombination mit Bosentan)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 103 klinisch stabilen Patienten mit PAH (WHO FC II und III) durchgeführt, die mindestens drei Monate lang mit Bosentan behandelt wurden. Unter den PAH-Patienten befanden sich sowohl Patienten mit primärer PAH als auch solche mit PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen. Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit Bosentan (62,5-125 mg zweimal täglich). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. Die Ergebnisse zeigen, dass kein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert zwischen Sildenafil (20 mg dreimal täglich) und Placebo beobachtet wurde (13,62 m (95% CI: -3,89 bis 31,12) bzw. 14,08 m (95% CI: -1,78 bis 29,95)).

Unterschiede in der 6MWD wurden zwischen Patienten mit primärer PAH und PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen beobachtet. Bei Probanden mit primärer PAH (67 Probanden) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert 26,39 m (95 % KI: 10,70 bis 42,08) bzw. 11,84 m (95 % KI: -8,83 bis 32,52) in der Sildenafil- bzw. Placebogruppe. Bei Probanden mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung (36 Probanden) betrugen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 m (95% KI: -65,66 bis 29,02) bzw. 17,50 m (95% KI: -9,41 bis 44,41) für die Sildenafil- bzw. Placebogruppe.

Gesamt waren die unerwünschten Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Sildenafil plus Bosentan vs. Bosentan allein) im Allgemeinen ähnlich. Bosentan allein) und stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sildenafil bei der Anwendung als Monotherapie überein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Pädiatrische Population

Pulmonale arterielle Hypertonie

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie mit unterschiedlicher Dosierung wurden insgesamt 234 Probanden im Alter von 1 bis 17 Jahren behandelt. Die Probanden (38 % männlich und 62 % weiblich) hatten ein Körpergewicht ≥ 8 kg und litten an primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) oder PAH als Folge einer angeborenen Herzerkrankung. In dieser Studie waren 63 von 234 (27 %) Patienten < 7 Jahre alt (Sildenafil niedrige Dosis = 2; mittlere Dosis = 17; hohe Dosis = 28; Placebo = 16) und 171 von 234 (73 %) Patienten waren 7 Jahre oder älter (Sildenafil niedrige Dosis = 40; mittlere Dosis = 38; und hohe Dosis = 49; Placebo = 44). Die meisten Probanden waren bei Studienbeginn in der WHO-Funktionsklasse I (75/234, 32 %) oder II (120/234, 51 %); weniger Patienten waren in der Klasse III (35/234, 15 %) oder IV (1/234, 0,4 %); bei einigen wenigen Patienten (3/234, 1,3 %) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt.

Die Patienten waren naiv für eine spezifische PAH-Therapie und der Einsatz von Prostazyklin, Prostazyklin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten war in der Studie nicht erlaubt, ebenso wenig wie Arginin-Supplementierung, Nitrate, Alpha-Blocker und potente CYP450 3A4-Inhibitoren.

Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Wirksamkeit einer 16-wöchigen chronischen Behandlung mit oralem Sildenafil bei pädiatrischen Probanden zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit, gemessen mit dem Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) bei Probanden, die entwicklungsmäßig in der Lage waren, den Test durchzuführen (n = 115). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die hämodynamische Überwachung, die Bewertung der Symptome, die WHO-Funktionsklasse, die Änderung der Hintergrundbehandlung und Messungen der Lebensqualität.

Die Probanden wurden einer von drei Sildenafil-Behandlungsgruppen zugeteilt: einer niedrigen (10 mg), einer mittleren (10-40 mg) oder einer hohen Dosis (20-80 mg) von Revatio, die dreimal täglich verabreicht wurde, oder Placebo. Die tatsächlich verabreichten Dosen innerhalb einer Gruppe waren abhängig vom Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.8). Der Anteil der Probanden, die zu Studienbeginn unterstützende Arzneimittel (Antikoagulanzien, Digoxin, Kalziumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff) erhielten, war in der kombinierten Sildenafil-Behandlungsgruppe (47,7 %) und in der Placebo-Behandlungsgruppe (41,7 %) ähnlich.

Der primäre Endpunkt war die placebokorrigierte prozentuale Veränderung der Spitzen-VO2 vom Ausgangswert bis zur Woche 16, ermittelt durch CPET-Tests in den kombinierten Dosisgruppen (Tabelle 2). Insgesamt 106 von 234 (45 %) Probanden waren für den CPET-Test auswertbar, d. h. die Kinder, die ≥ 7 Jahre alt und entwicklungsmäßig in der Lage waren, den Test durchzuführen. Kinder < 7 Jahre (Sildenafil-Kombidosis = 47; Placebo = 16) waren nur für die sekundären Endpunkte auswertbar. Die mittleren Ausgangswerte des verbrauchten Sauerstoffvolumens (VO2) waren in den Sildenafil-Behandlungsgruppen vergleichbar (17,37 bis 18,03 ml/kg/min) und in der Placebo-Behandlungsgruppe etwas höher (20,02 ml/kg/min). Die Ergebnisse der Hauptanalyse (kombinierte Dosisgruppen versus Placebo) waren statistisch nicht signifikant (p = 0,056) (siehe Tabelle 2). Der geschätzte Unterschied zwischen der mittleren Sildenafil-Dosis und Placebo betrug 11,33 % (95 % CI: 1,72 bis 20,94) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Placebo-korrigierte %-Änderung von Baseline in Peak VO2 nach aktiver Behandlungsgruppe

n=29 für die Placebogruppe

Schätzungen basierend auf ANCOVA mit Anpassungen für die Kovariaten Baseline Peak VO2, Ätiologie und Gewichtsgruppe

Dosisabhängige Verbesserungen wurden beim pulmonalen Gefäßwiderstandsindex (PVRI) und beim mittleren pulmonalen arteriellen Druck (mPAP) beobachtet. Die Sildenafil-Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis zeigten beide eine Verringerung des PVRI im Vergleich zu Placebo, und zwar um 18 % (95 % CI: 2 % bis 32 %) bzw. 27 % (95 % CI: 14 % bis 39 %), während die Gruppe mit niedriger Dosis keinen signifikanten Unterschied zu Placebo zeigte (Unterschied von 2 %). Die Sildenafil-Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis zeigten mPAP-Änderungen gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo von -3,5 mmHg (95 % CI: -8,9, 1,9) bzw. -7,3 mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1), während die Gruppe mit niedriger Dosis kaum einen Unterschied zu Placebo zeigte (Unterschied von 1,6 mmHg). Beim Herzindex wurden bei allen drei Sildenafil-Gruppen Verbesserungen gegenüber Placebo beobachtet, und zwar 10 %, 4 % bzw. 15 % für die Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis.

Signifikante Verbesserungen der Funktionsklasse wurden nur bei den Probanden mit hoher Sildenafil-Dosis im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Die Odds Ratios für die Sildenafil-Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis im Vergleich zu Placebo betrugen 0,6 (95 % CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75, 6,69) bzw. 4,52 (95 % CI: 1,56, 13,10).

Daten zur Langzeitverlängerung

Von den 234 pädiatrischen Probanden, die in der kurzfristigen, placebokontrollierten Studie behandelt wurden, nahmen 220 Probanden an der Langzeitverlängerungsstudie teil. Probanden, die in der Kurzzeitstudie in der Placebogruppe gewesen waren, wurden nach dem Zufallsprinzip der Sildenafil-Behandlung zugewiesen; Probanden mit einem Gewicht ≤ 20 kg kamen in die Gruppen mit mittlerer oder hoher Dosis (1:1), während Probanden mit einem Gewicht > 20 kg in die Gruppen mit niedriger, mittlerer oder hoher Dosis kamen (1:1:1). Von den insgesamt 229 Probanden, die Sildenafil erhielten, befanden sich 55, 74 bzw. 100 Probanden in den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis. In den Kurzzeit- und Langzeitstudien reichte die Gesamtdauer der Behandlung ab Beginn der Doppelblindstudie für die einzelnen Probanden von 3 bis 3129 Tagen. Nach Sildenafil-Behandlungsgruppe betrug die mediane Dauer der Sildenafil-Behandlung 1696 Tage (ohne die 5 Probanden, die in der Doppelblindstudie Placebo erhielten und in der Langzeitverlängerungsstudie nicht behandelt wurden).

Die Kaplan-Meier-Schätzungen des Überlebens nach 3 Jahren bei Patienten > mit einem Ausgangsgewicht von 20 kg betrugen 94 %, 93 % bzw. 85 % in den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis; bei Patienten mit einem Ausgangsgewicht ≤ 20 kg betrugen die Überlebensschätzungen 94 % bzw. 93 % für Probanden in den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Während der Durchführung der Studie gab es insgesamt 42 Todesfälle, die entweder während der Behandlung oder im Rahmen der Überlebensnachbeobachtung gemeldet wurden. 37 Todesfälle traten vor der Entscheidung des Datenüberwachungskomitees auf, die Probanden auf eine niedrigere Dosierung herunter zu titrieren, basierend auf einem beobachteten Ungleichgewicht der Sterblichkeit bei steigender Sildenafil-Dosis. Die Anzahl (%) dieser 37 Todesfälle betrug 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) und 22/100 (22 %) in den Sildenafil-Gruppen mit niedriger, mittlerer bzw. hoher Dosis. Weitere 5 Todesfälle wurden nachträglich gemeldet. Die Ursachen der Todesfälle standen im Zusammenhang mit PAH. Höhere als die empfohlenen Dosen sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die VO2-Spitzenleistung wurde 1 Jahr nach Beginn der placebokontrollierten Studie ermittelt. Von den mit Sildenafil behandelten Probanden, die entwicklungsmäßig in der Lage waren, den CPET durchzuführen, zeigten 59/114 Probanden (52 %) keine Verschlechterung der Peak VO2 seit Beginn der Sildenafil-Behandlung. Ebenso hatten 191 von 229 Probanden (83 %), die Sildenafil erhalten hatten, ihre WHO-Funktionsklasse bei der Bewertung nach 1 Jahr entweder beibehalten oder verbessert.

Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

Eine randomisierte, doppelblinde, zweiarmige, parallel-gruppierte, placebokontrollierte Studie wurde an 59 Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) durchgeführt, oder hypoxischer respiratorischer Insuffizienz (HRF) und mit Risiko für PPHN mit Oxygenierungsindex (OI) >15 und <60 durchgeführt. Das primäre Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Sildenafil in Kombination mit inhalativem Stickstoffmonoxid (iNO) im Vergleich zu iNO allein zu untersuchen.

Die co-primären Endpunkte waren die Rate des Behandlungsversagens, definiert als Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung mit dem Ziel PPHN, die Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) oder der Tod während der Studie; und die Zeit der iNO-Behandlung nach Beginn der intravenösen Studienmedikation für Patienten ohne Behandlungsversagen. Der Unterschied in den Raten des Behandlungsversagens war zwischen den beiden Behandlungsgruppen statistisch nicht signifikant (27,6 % und 20,0 % in der iNO + IV-Sildenafil-Gruppe bzw. iNO + Placebo-Gruppe). Bei den Patienten ohne Therapieversagen war die mittlere Dauer der iNO-Behandlung nach Beginn der intravenösen Verabreichung des Studienmedikaments mit ca. 4,1 Tagen in beiden Behandlungsgruppen gleich.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 22 (75,9 %) bzw. 7 (24,1 %) Probanden in der iNO + IV-Sildenafil-Behandlungsgruppe und bei 19 (63,3 %) bzw. 2 (6,7 %) Probanden in der iNO + Placebo-Gruppe berichtet. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Hypotonie (8 Probanden), Hypokaliämie (7 Probanden), Anämie und Medikamentenentzugssyndrom (jeweils 4 Probanden) und Bradykardie (3 Probanden) in der iNO + IV-Sildenafil-Behandlungsgruppe und Pneumothorax (4 Probanden), Anämie, Ödem, Hyperbilirubinämie, erhöhtes C-reaktives Protein und Hypotonie (jeweils 3 Probanden) in der iNO + Placebo-Behandlungsgruppe (siehe Abschnitt 4.2).