Shapiro wurde 1969 in die Anwaltskammer von Kalifornien aufgenommen. Er hat berühmte Sportler vertreten, vor allem O. J. Simpson, Darryl Strawberry, José Canseco und Vince Coleman. Er hat auch andere Berühmtheiten vertreten, wie Johnny Carson, Christian Brando, Linda Lovelace, die Kardashians und F. Lee Bailey. Im Jahr 1998 verklagte er Strawberry wegen unbezahlter Anwaltskosten; der Fall wurde schließlich außergerichtlich beigelegt.
Shapiro spielte eine entscheidende Rolle im Mordfall O. J. Simpson. Da er bereits mit Simpson in Verbindung gebracht wurde, war er am 17. Juni 1994 bei Robert Kardashians Pressekonferenz anwesend, in der er dafür plädierte, dass Simpson sich der Polizei stellen solle. Laut Shapiro stimmten Simpsons Psychiater darin überein, dass sein Brief an „Freunde“, den Kardashian in der Sendung vorlas, ein Abschiedsbrief war. Im Fernsehen appellierte Shapiro an Simpson, sich zu ergeben. Später am selben Tag, nach der berühmten „Bronco-Verfolgungsjagd“ mit geringer Geschwindigkeit, ergab sich Simpson mit Shapiros Hilfe der Polizei.
Als der eigentliche Prozess begann, führte Shapiro das Verteidigungsteam an (genannt das „Dream Team“), gab aber später den Vorsitz an Johnnie Cochran ab. Trotz des Erfolges ihres Teams, Simpson nach dem Urteil freizubekommen, kritisierte Shapiro seine Kollegen vom Dream Team, die Anwälte F. Lee Bailey (er nannte ihn eine „loose cannon“) und Cochran, dafür, dass sie die Rasse in den Prozess einbrachten. In seinem Buch The Search for Justice: A Defense Attorney’s Brief on the O.J. Simpson Case (1998) erklärt Shapiro, dass er nicht glaubt, dass Simpson vom LAPD aus rassistischen Gründen reingelegt wurde, aber er glaubt, dass das Urteil aufgrund von berechtigten Zweifeln korrekt war. Kurz nach dem Simpson-Prozess lenkte Shapiro seine Praxis weg von der Strafverteidigung hin zu zivilrechtlichen Streitigkeiten.
Shapiro wurde vom Plattenproduzenten Phil Spector verklagt, weil er sich weigerte, einen Vorschuss in Höhe von 1 Million US-Dollar für juristische Dienstleistungen zurückzuzahlen. Am 30. April 2007 war Shapiro Gegenstand eines unveröffentlichten Berufungsurteils, in dem es um den Vorwurf ging, er habe eine Bitte seines Mandanten an den Geschäftsführer des Mandanten weitergeleitet, zwölf Seesäcke mit jeweils 500.000 Dollar in bar aus der Wohnung des Mandanten zu entfernen, bevor ein Richter das Vermögen des Mandanten einfrieren würde. In diesem Urteil entschied das kalifornische Berufungsgericht, dass Shapiros Anwaltskanzlei, Christensen Miller Fink Jacobs Glaser Weil & Shapiro LLP, für sein angebliches Fehlverhalten haftbar gemacht werden kann, obwohl Shapiro keine Kapitalbeteiligung an der Kanzlei hält und kein echter Partner ist. Letztendlich hat Shapiro den Fall für 450.000 Dollar beigelegt (fast das Doppelte des Betrags, den er angeblich für die Vertretung des Mandanten erhalten hat), ohne ein Fehlverhalten einzugestehen.
Shapiro hat Steve Wynn und Wynn Resorts, die Schauspielerin Eva Longoria, Rob Kardashian (in dem von Blac Chyna angestrengten Racheporno-Fall 2017), Occidental Petroleum Corporation, Rockstar und Diamond Resorts International vertreten. Shapiro vertrat den schillernden Malibu-Psychiater und Stammzellen-Vermarkter William C. Rader vor der Ärztekammer von Kalifornien, in einem erfolglosen Versuch, den dauerhaften Entzug von Raders medizinischer Lizenz zu verhindern.
Shapiro schreibt häufig über das Recht und hat mehrere Bücher zu diesem Thema veröffentlicht. Im Jahr 2013 wurde er vom National Law Journal in die Liste der 100 einflussreichsten Anwälte Amerikas aufgenommen.
KinderbuchEdit
Shapiro schuf Somo den nüchternen Affen, eine Figur in dem Kinderbuch Somo sagt Nein, das ein Anti-Drogen-Thema hat. Es wird Schulen kostenlos zur Verfügung gestellt.
Business VenturesEdit
Shapiro ist der Mitbegründer von LegalZoom, ShoeDazzle und RightCounsel.com.