Das Land entlang der Atlantikküste war schon lange bevor die ersten englischen Siedler ihren Fuß nach Nordamerika setzten, bewohnt. Es gab mehr als zwei Dutzend indianische Gruppen, die in der südöstlichen Region lebten, die sich grob definiert von North Carolina bis zum Golf von Mexiko erstreckt. Zu diesen Gruppen gehörten die Chickasaw (CHIK-uh-saw), Choctaw (CHAWK-taw), Creek (CREEK), Cherokee (CHAIR-oh-kee) und Seminole (SEH-min-ohl).
Zum Zeitpunkt des Kontakts mit den Europäern lebten die meisten dieser indianischen Gruppen in Dörfern mit höchstens 500 Einwohnern und bauten Mais, Bohnen, Kürbisse, Sonnenblumen, Grünzeug, Tabak und andere Feldfrüchte an. Die Ureinwohner des Südostens sammelten auch Beeren, Nüsse, Wildpflanzen und Wurzeln aus den umliegenden Wäldern. Meistens bewirtschafteten die Frauen die Felder, während die Männer jagten, fischten und untereinander sowie mit anderen Gruppen im Norden und Westen Handel trieben.
Das Leben der südöstlichen Gruppen, wie auch das der amerikanischen Ureinwohner in ganz Amerika, änderte sich mit der europäischen Entdeckung und Kolonisierung. Die amerikanischen Ureinwohner hatten keine Immunität gegen Pocken oder andere Krankheiten, die die Europäer mit sich brachten, und die Verbreitung dieser Krankheiten tötete Tausende von Ureinwohnern. Andere wurden von den spanischen Entdeckern, die im 16. Jahrhundert Expeditionen durch den Südosten führten, getötet oder versklavt. Diese Faktoren schwächten die verbleibenden Stämme. Viele schlossen sich mit größeren oder stärkeren Gruppen zusammen, wie z. B. den Cherokee und den Creek.
Mit der Kolonisierung kam der Wunsch auf, die amerikanischen Ureinwohner zum Christentum zu bekehren und sie zu ermutigen (oder zu zwingen), europäische Kulturen und Traditionen anzunehmen. Diese Bemühungen waren im Südosten erfolgreicher als in den meisten Teilen Nordamerikas; tatsächlich wurden fünf südöstliche Nationen (die Creek, Cherokee, Choctaw, Chickasaw und Seminole) später als die „Fünf zivilisierten Stämme“ bekannt. Die Europäer betrachteten jedoch selbst die „zivilisiertesten“ Stämme als minderwertig, und Wellen von europäischen Einwanderern drangen in das Land der amerikanischen Ureinwohner ein. Die südöstlichen Gruppen unterzeichneten Verträge zur Abtretung von Land an die Kolonien und zogen um, nur um von neuen Siedlern auf der Suche nach neuem Land verfolgt zu werden. Konflikte zwischen den amerikanischen Ureinwohnern und den weißen Siedlern arteten oft in Gewalt aus. Die Ureinwohner des Südostens konnten sich nicht gegen die scheinbar nie enden wollenden Landforderungen der Kolonisten wehren. Wie andere Ureinwohner wurden sie weiter nach Westen und schließlich auf Reservationsland gedrängt.