Vagifem

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiken durch systemische Absorption

Vagifem ist nur für die vaginale Verabreichung vorgesehen.

Systemische Absorption tritt bei der Anwendung von Vagifem auf. Die Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Nebenwirkungen, die mit der Anwendung einer systemischen Östrogen-Alleintherapie verbunden sind, sollten beachtet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT wurde bei einer Östrogen-Alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, TVT, Schlaganfall und MI wurde unter Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Übergewicht) und/oder venöse Thromboembolien (z. B. VTE) (z. B. persönliche oder familiäre Anamnese von VTE, Übergewicht und systemischer Lupus erythematodes) sollten entsprechend behandelt werden.

Schlaganfall

In der WHI-Östrogen-Alleinstudie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren beobachtet, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen in der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde im Jahr 1 nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alleintherapie sofort abgesetzt werden.

Subgruppenanalysen bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass es kein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für die Frauen gibt, die CE (0,625 mg)-alone im Vergleich zu denen, die Placebo erhalten (18 versus 21 pro 10.000 Frauenjahre).1

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis79 Jahren festgestellt, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 versus 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-Östrogen-Alleinstudie wurde bei Frauen, die Östrogen allein erhielten, im Vergleich zu Placebo2 kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) berichtet (definiert als nicht tödlicher MI, stummer MI oder KHK-Tod).

Eine Subgruppenanalyse von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren ergab eine statistisch nicht signifikante Reduktion von KHK-Ereignissen (CE -allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit der Menopause (8 versus16 pro 10.000 Frauenjahre).1

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde ein statistisch nicht-signifikantes erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, festgestellt (41 versus 34 pro 10.000 Frauenjahre).1 Ein Anstieg des relativen Risikos wurde im Jahr 1 gezeigt, und ein Trend zur Abnahme des relativen Risikos wurde in den Jahren 2 bis 5 berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763) im Alter von durchschnittlich 66,7 Jahren zeigte sich in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen (Heart and Estrogen/Progestin-Replacement Study) unter der Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kein kardiovaskulärer Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate der KHK-Ereignisse bei postmenopausalen Frauen mit etablierter koronarer Herzkrankheit nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe traten im Jahr 1 mehr KHK-Ereignisse auf als in der Placebogruppe, jedoch nicht in den Folgejahren. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie erklärten sich bereit, an einer Open-Label-Erweiterung der ursprünglichen HERS-Studie, HERS II, teilzunehmen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit inHERS II betrug weitere 2,7 Jahre, also insgesamt 6,8 Jahre. Die Raten derCHD -Ereignisse waren bei den Frauen in der CE- plus MPA-Gruppe und der Placebogruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolien

In der WHI-Östrogen-Allein-Studie war das Risiko für VTE (TVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0.625 mg)-alone im Vergleich zu Placebo erhöht (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre), wobei nur das erhöhte DVT-Risiko statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre).Der Anstieg des VTE-Risikos zeigte sich in den ersten 2 Jahren3 . Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Aloge-Therapie sofort abgesetzt werden.

In der WHI-Östrogen plus Gestagen-Substudie wurde eine statistisch signifikant 2-fach höhere Rate an VTE bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die Placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). Statistisch signifikante Erhöhungen des Risikos sowohl für TVT (26 versus 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde während des ersten Jahres nachgewiesen und hielt an4 . Tritt eine VTE auf oder besteht der Verdacht auf eine VTE, sollte die Östrogen- plus Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor chirurgischen Eingriffen, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden sind, oder während längerer Immobilisation abgesetzt werden.

Maligne Neoplasmen

Endometriumkarzinom

Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom wurde bei der Anwendung einer unkontrollierten Östrogentherapie bei einer Frau mit Uterus berichtet. Das gemeldete Endometriumkarzinom-Risiko ist bei Anwenderinnen von nicht-oppositivem Östrogen etwa 2 bis 12 mal höher als bei Nicht-Anwenderinnen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko bei einer Anwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, mit einem 15- bis 24-fach erhöhten Risiko für 5 bis 10 Jahre oder mehr, und dieses Risiko bleibt nachweislich für mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie bestehen.

Eine klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Allein- oder Östrogen- plus Gestagentherapie anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder stichprobenartiger Endometriumprobenentnahme, wenn indiziert, sollten ergriffen werden, um Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen genitalen Blutungen auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen endometrialen Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen reduziert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Anwenderinnen von Östrogenen allein liefert, ist die WHI-Substudie mit täglichem CE (0,625 mg)-alone. In der WHI-Estrogen-Alleinstudie war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren tägliches CE allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs assoziiert.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Anwenderinnen von Estrogen plus Gestagen liefert, ist die WHI-Substudie von täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen plus Gestagen Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie wurde von 26 Prozent der Frauen eine vorherige Östrogen- oder Östrogen plus Gestagen-Therapie angegeben. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs lag bei 1,24 und das absolute Risiko bei 41 bzw. 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Hormontherapie berichteten, lag das relative Risiko für invasiven Brustkrebs bei 1,86 und das absolute Risiko bei 46 versus 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Hormontherapie angaben, lag das relative Risiko für invasiven Brustkrebs bei 1,09 und das absolute Risiko bei 40 versus 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In der gleichen Teilstudie waren invasive Brustkrebse größer, waren eher knotenpositiv und wurden in der CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierte Erkrankungen waren selten, wobei es keinen offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.6

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie haben auch Beobachtungsstudien über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen- plus Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die Östrogen-Alleintherapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien sich etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung auf den Ausgangswert zurückzubilden (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach Beendigung der Behandlung). Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen gefunden.

Die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen in der Therapie hat Berichten zufolge zu einem Anstieg an abnormalen Mammographien geführt, die eine weitere Auswertung erfordern.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Brustselbstuntersuchungen durchführen. Zusätzlich sollten Mammographie-Untersuchungen basierend auf dem Alter der Patientin, Risikofaktoren und früheren Mammographie-Ergebnissen geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI-Östrogen plus Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch nicht-signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs fürCE plusMPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95 Prozent CI, 0,77-3,24). Das absolute Risiko fürCE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.7 In einigen epidemiologischen Studien wurde die Anwendung von Östrogen plus Gestagen und reinen Östrogenprodukten, insbesondere über 5 oder mehr Jahre, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Die Dauer der Exposition, die mit einem erhöhten Risiko assoziiert ist, ist jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent, und einige berichten keine Assoziation.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS-Estrogen-only-Zusatzstudie der WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Allein-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CEalone im Vergleich zu Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 bzw. 25 Fälle pro 10.000 Frauenjahre8.

In der WHIMS-Östrogen-plus-Gestagen-Zusatzstudie der WHI wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf tägliches CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95 Prozent CI, 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 bzw. 22 Fälle pro 10.000 Frauenjahre8.

Wenn die Daten der beiden Populationen der WHIMS-Zusatzstudien Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen gepoolt wurden, wie im WHIMS-Protokoll vorgesehen, betrug das berichtete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent KI, 1,19-2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten8 .

Gallenblasenerkrankung

Eine 2- bis 4-fache Erhöhung des Risikos einer Gallenblasenerkrankung, die eine Operation erfordert, wurde bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhalten, berichtet.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogenen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet und geeignete Maßnahmen zur Senkung des Kalziumspiegels im Serum ergriffen werden.

Sehstörungen

Bei Frauen, die Östrogene erhalten, wurde über eine Thrombose der Blutgefäße berichtet. Setzen Sie das Arzneimittel bis zur Untersuchung ab, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens oder zu einem plötzlichen Auftreten von Proptosis, Diplopie oder Migräne kommt. Wenn bei der Untersuchung ein Papillenödem oder retinale Gefäßläsionen festgestellt werden, sollten die Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einer kontinuierlichen Behandlung haben über eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als sie durch eine Östrogenbehandlung allein induziert würde. Die Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe des Endometriumkarzinoms sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Anwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogenen allein verbunden sein können, wie z. B. ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Anstieg des Blutdrucks auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt.In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde kein allgemeiner Effekt von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit Erhöhungen der Plasmatriglyceride verbunden sein, die zu einer Bauchspeicheldrüsenentzündung führen. Erwägen Sie das Absetzen der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Hepatische Beeinträchtigung und / oder cholestatische Gelbsucht in der Vorgeschichte

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von cholestatischer Gelbsucht im Zusammenhang mit früherem Östrogengebrauch oder mit einer Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines Wiederauftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.

Schilddrüsenunterfunktion

Die Verabreichung von Östrogenen führt zu erhöhten Spiegeln von Schilddrüsen-bindendem Globulin (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion kompensieren das erhöhte TBG, indem sie mehr Schilddrüsenhormon bilden und so die Serumkonzentrationen von freiem T4 und T3 im Normalbereich halten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise eine höhere Dosis ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die durch diesen Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. eine kardiale oder renale Dysfunktion, sollten sorgfältig beobachtet werden, wenn Östrogen allein verordnet wird.

Hypokalzämie

Eine Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da eine östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Verschlimmerung der Endometriose

Ein paar Fälle von maligner Transformation restlicher Endometriumimplantate wurden bei Frauen berichtet, die nach einer Hysterektomie mit einer Estrogen-Alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass sie nach einer Hysterektomie Restendometrioseherde haben, sollte die zusätzliche Gabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Hereditäres Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung anderer Erkrankungen

Eine Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Lokale Abrasion

Einige Fälle von lokaler Abrasion, die durch den Vagifem-Applikator hervorgerufen wurden, sind berichtet worden, insbesondere bei Frauen mit stark atrophischer Vaginalschleimhaut.

Laboruntersuchungen

Die Serumwerte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des Östradiollevels haben sich bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren Symptomen einer Vulva- und Vaginalatrophie als nicht hilfreich erwiesen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhteFaktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX, X, XII,VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; Verminderte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Spiegel von Fibrinogen und Fibrinogen-Aktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und -Aktivität.

Erhöhte Spiegel von schilddrüsenbindendem Globulin (TBG), was zu erhöhten zirkulierenden Gesamt-Schilddrüsenhormonen führt, gemessen durch Protein-gebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist vermindert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 sind unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen an Schilddrüsenhormonen.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. kortikosteroidbindendes Globulin (CBG), sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), was zu einer Erhöhung der gesamten zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualsteroide führt. Die Konzentrationen freier Hormone, wie Testosteron und Östradiol, können vermindert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Erhöhte Plasmakonzentrationen von High-Density-Lipoprotein (HDL) und der HDL2-Cholesterin-Unterfraktion, verringerte Konzentrationen von Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, erhöhte Triglyceridwerte.

Gestörte Glukosetoleranz.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenbeschriftung.

Vaginale Blutungen

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem medizinischen Betreuer zu melden.

Mögliche schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Östrogen-Alleintherapie, einschließlich kardiovaskulärer Störungen, bösartiger Neubildungen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige unerwünschte Reaktionen bei der Östrogen-Alone-Therapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige unerwünschte Reaktionen bei der Östrogen-Alone-Therapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Brustspannen, Übelkeit und Erbrechen.

Anweisungen zur Verwendung des Applikators

Schritt 1: Reißen Sie einen einzelnen Applikator ab.

Schritt 2: Trennen Sie die Plastikfolie ab und entfernen Sie den Applikator aus der Plastikfolie, wie in Abbildung A dargestellt.

Wenn Sie nach dem Öffnen der Verpackung sehen, dass sich die Tablette aus dem Applikator gelöst hat, aber nicht aus der Verpackung gefallen ist, legen Sie sie vorsichtig wieder in den Applikator ein. Bitte halten Sie Ihre Hände beim Umgang mit der Tablette sauber und trocken.

Abbildung A

Schritt 3: Halten Sie den Applikator so, dass der Finger einer Hand den Applikatorstempel drücken kann, wie in Abbildung B dargestellt.

Abbildung B

Schritt 4: Wählen Sie als nächstes die für Sie bequemste Position für das vaginale Einführen von Vagifem (Estradiol-Vaginaleinlagen). Siehe die vorgeschlagene liegende (Abbildung C) oder stehende (Abbildung D) Position, die im Folgenden dargestellt ist:

Abbildung C

Abbildung D

Schritt 5: Führen Sie den Applikator mit der anderen Hand sanft und bequem durch die Vaginalöffnung (siehe Abbildungen C und D oben).Wenn die Tablette vor dem Einführen aus dem Applikator herausfällt, werfen Sie die Tablette und den Applikator weg und verwenden Sie einen neuen, mit Tabletten gefüllten Applikator.

Schritt 6: Führen Sie den Applikator (ohne Gewaltanwendung) so weit ein, wie es bequem möglich ist, oder bis sich die Hälfte des Applikators in Ihrer Vagina befindet, je nachdem, welcher Wert geringer ist.

Schritt 7: Sobald der mit Tabletten gefüllte Applikator eingeführt ist, drücken Sie vorsichtig auf den Kolben, bis der Kolben vollständig heruntergedrückt ist. Dadurch wird die Tablette in Ihre Vagina ausgestoßen, wo sie sich über mehrere Stunden langsam auflöst.

Schritt 8: Nachdem Sie den Kolben heruntergedrückt haben, ziehen Sie den Applikator vorsichtig heraus und entsorgen ihn auf die gleiche Weise, wie Sie einen Kunststofftampon-Applikator entsorgen würden. Der Applikator ist nicht mehr zu gebrauchen und sollte ordnungsgemäß entsorgt werden. Das Einführen kann zu jeder Tageszeit erfolgen. Es ist ratsam, täglich die gleiche Zeit für alle Anwendungen von Vagifem (Estradiol Vaginalinserts) zu verwenden. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, des Uterus, des Gebärmutterhalses, der Vagina, der Hoden und der Leber.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Vagifem sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da es kein oder nur ein geringes erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern von Frauen zu geben scheint, die Östrogene und Gestagene versehentlich während der frühen Schwangerschaft als orales Kontrazeptivum angewendet haben.

Stillende Mütter

Vagifem sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogenen an stillende Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. In der Muttermilch von Frauen, die eine Östrogentherapie erhalten, wurden nachweisbare Mengen an Östrogenen gefunden. Vorsicht ist geboten, wenn Vagifem einer stillenden Frau verabreicht wird.

Anwendung bei Kindern

Vagifem ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien mit Kindern wurden nicht durchgeführt.

Anwendung in der Geriatrie

Es gab keine ausreichende Anzahl geriatrischer Frauen, die an klinischen Studien mit Vagifem teilgenommen haben, um festzustellen, ob sich die über 65-Jährigen in ihrer Reaktion auf Vagifem von jüngeren Probanden unterscheiden.

Die Women’s-Health-Initiative-Studien

In der WHI-Östrogen-Alleinstudie (tägliches CE-Allein im Vergleich zu Placebo) gab es ein höheres relatives Risiko für einen Schlaganfall bei Frauen über 65 Jahren.

In der WHI-Östrogen plus Gestagen-Substudie (tägliches CE plus MPA im Vergleich zu Placebo) gab es ein höheres relatives Risiko für einen nicht-tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs bei Frauen über 65 Jahren.

Die Women’s Health Initiative Memory Study

In den WHIMS-Zusatzstudien mit postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren zeigte sich ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, im Vergleich zu Placebo.

Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten8 .

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vagifem wurde nicht untersucht.

Hepatische Insuffizienz

Die Auswirkung einer hepatischen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vagifem wurde nicht untersucht.

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens andCoronary Heart Disease. Arch Int Med. 2006; 166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006; 166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk ofVenous Thrombosis. JAMA. 2004; 292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal WomenWith Hysterectomy. JAMA. 2006; 295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA.2003; 289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004; 291:2947-2958.