Juli 2000
Vor etwas mehr als einem Jahr begannen Forscher, etwas zu beschreiben, das mehr nach Science Fiction als nach Wissenschaft klang. Es wurde ein unheimlich klingender Mechanismus in menschlichen Zellen gefunden, der die revolutionäre Klasse der Anti-HIV-Medikamente, die Protease-Inhibitoren, tatsächlich aus genau den Zellen heraussaugt, in denen sie so viel Gutes tun. Seit den Tagen des superfit multinukleosidresistenten HIV schien die therapeutische Ordnung nicht mehr so verworren. Eine zelluläre „Protease-Pumpe“? Wie kann das sein? Und könnte ein solches Phänomen das häufige Versagen dieser Medikamentenschemata erklären? Wenn sich der Effekt als signifikant herausstellen sollte, gäbe es dann eine Möglichkeit, den Prozess rückgängig zu machen?
Jetzt tauchen wir hier in die ernsthafte Zellbiologie eines Hochschulstudenten ein, also wird das wissenschaftliche Gerede schnell dick. Yvette hat ihr Bestes getan, um es auf den Boden der Tatsachen zu bringen. Ihr vollständiger Bericht, komplett mit einer Flut von Referenzen, ist hier verfügbar.
Was ist P-Glykoprotein?
P-Glykoprotein (P-gp) ist ein Plasmamembranprotein, das als lokaler Medikamententransportmechanismus fungiert und aktiv Medikamente aus der Zelle exportiert. Die Auswirkungen von P-gp auf die Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung von Medikamenten – einschließlich Proteaseinhibitoren – im Körper sind groß. Die P-gp-Aktivität verringert zum Beispiel die intrazelluläre Konzentration von Krebsmedikamenten, wodurch sich Resistenzen gegen diese entwickeln können. Dasselbe kann für Proteaseinhibitoren gelten.
Was ist die Funktion von P-gp?
Die normale physiologische Funktion von P-gp in Abwesenheit von Therapeutika oder Toxinen ist unklar. Studien mit MDR-1-Knock-out-Mäusen (Mäuse, die im Labor speziell für das Fehlen des MDR-1-Gens und damit keiner P-gp-Aktivität gezüchtet wurden) zeigen, dass sie eine normale Lebensfähigkeit, Fruchtbarkeit und eine Reihe von biochemischen und immunologischen Parametern aufweisen. Wie vorhergesagt, haben sie eine verzögerte Kinetik und Clearance von Vinblastin, und sie akkumulieren hohe Konzentrationen bestimmter Medikamente (Vinblastin, Ivermectin, Cyclosporin A, Dexamethason und Digoxin) in ihren Gehirnen. Die Mäuse wiesen außerdem im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen deutlich erhöhte Spiegel dieser Medikamente in den Tests, den Eierstöcken und der Nebenniere auf. Es wurde berichtet, dass einige MDR-1a-Knock-out-Mäuse eine schwere, spontane Darmentzündung entwickeln, die der entzündlichen Darmerkrankung des Menschen ähnelt; dies wurde jedoch von anderen Forschern nicht beobachtet.
Wirkungsmechanismus
Die Mehrzahl der veröffentlichten Daten legt nahe, dass P-gp als Transmembranpumpe fungiert, die Medikamente aus der Zellmembran und dem Zytoplasma entfernt. Des Weiteren wurde vorgeschlagen, dass P-gp wie ein hydrophober Staubsauger oder eine „Flippase“ wirkt, die Medikamente vom inneren Fiederblatt der Lipiddoppelschicht der Plasmamembran zum äußeren Fiederblatt oder zum externen Medium transportiert.
P-gp-Substrate und Inhibitoren
Es gab verschiedene Versuche, Verbindungen auf der Grundlage ihrer Wirkung auf oder Wechselwirkung mit P-gp zu klassifizieren. Eine Reihe von Chemikalien, darunter auch Krebsmedikamente, wurden auf der Grundlage ihrer Wirkung auf die ATPase-Aktivität von humanem P-gp kategorisiert. Verbindungen der Klasse I stimulieren in niedrigen Konzentrationen die ATPase-Aktivität und hemmen sie in hohen Konzentrationen. Kinetische Analysen zeigen, dass sie eine hohe Affinität für die aktive Stelle und eine niedrige Affinität für die inhibitorische Stelle haben. Dazu gehören Vinblastin, Verapamil und Taxol. Verbindungen der Klasse II stimulieren die ATPase-Aktivität dosisabhängig ohne jegliche Hemmung und interagieren nur mit dem aktiven Zentrum. Zu ihnen gehören Bisantren, Valinomycin und Diltiazem. Verbindungen der Klasse III, die mit hoher Affinität an die inhibitorische Stelle binden, hemmen sowohl die basale als auch die durch Verapamil stimulierte ATPase-Aktivität. Dazu gehören Cyclosporin A, Rapamycin und Gramicidin D. Einige Studien unterstützen ein Modell von P-gp, bei dem es eine Region oder mehrere Regionen der Interaktion gibt und nicht nur eine oder zwei einfache Bindungsstellen. Moleküle, die mit P-gp interagieren, können als „Substrat“ oder „Antagonist“ klassifiziert werden. Es wurde auch gezeigt, dass ein möglicher Wirkmechanismus für die P-gp-vermittelte Resistenz gegen Chemotherapeutika in der Umlagerung von Genen besteht.
P-gp und HIV
Alle derzeit verwendeten HIV-Proteaseinhibitoren werden von P-gp transportiert, mit Affinitäten in der Reihenfolge Ritonavir>Nelfinavir>Indinavir>Squinavir. Bei MDR-1a-Knock-out-Mäusen waren die Plasmaspiegel von Indinavir, Saquinavir und Nelfinavir im Vergleich zu Kontrollmäusen um das 2-5fache erhöht. Dies deutet stark darauf hin, dass der P-gp-Transport auf intestinaler und/oder hepatischer Ebene die systemische Bioverfügbarkeit dieser Medikamente begrenzt. Der Effekt von P-gp auf die Begrenzung der oralen Bioverfügbarkeit und der Gewebeverteilung von Proteaseinhibitoren hat offensichtliche Implikationen für die Wirksamkeit von Proteaseinhibitor-haltigen Therapien. Eine schlechte Penetration von Proteaseinhibitoren in das Gehirn, die Hoden und andere „Zufluchtsorte“ kann de facto zu einer kompartimentierten mono- oder dualen antiretroviralen Therapie mit fortlaufender HIV-Replikation und Resistenzentwicklung führen.
Die Blockade von P-gp kann nützlich sein, um eine größere intestinale Absorption, Bioverfügbarkeit und Penetration von Proteaseinhibitoren in HIV-Zufluchtsorte sowie eine reduzierte Ausscheidung zu ermöglichen. Sie kann auch proteaseinhibitorhaltige Therapieschemata vereinfachen, indem sie die oralen Dosen der Proteaseinhibitoren und die Häufigkeit ihrer Einnahme reduziert. Höhere Proteaseinhibitor-Spiegel in diesen Arealen können zu einer stärkeren Unterdrückung der viralen Replikation in diesen Arealen führen, sie können aber auch unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben. Diese Wirkungen sind möglicherweise nicht auf die Proteasehemmer beschränkt, sondern können sich auch auf andere gleichzeitig eingenommene Medikamente erstrecken. Zum Beispiel ist das Antidiarrhoikum Loperamid ein Opiat, das peripher wirkt und nur schlecht ins Gehirn eindringt. In MDR-1a-Knock-out-Mäusen zeigt Loperamid jedoch starke morphinähnliche Effekte im zentralen Nervensystem (ZNS).
Der Transport von HIV-Proteaseinhibitoren kann durch P-gp-Inhibitoren wie Cyclosporin A, Verapamil und PSC833 gehemmt werden. Auch Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir und Indinavir hemmen nachweislich den Transport einiger der bekannten P-gp-Substrate. Aber mit Ausnahme von Ritonavir und möglicherweise Saquinavir sind die P-gp hemmenden Effekte der Proteaseinhibitoren schwächer als die der etablierten Inhibitoren wie Verapamil oder Cyclosporin A.
Das P-gp-Transportsystem hat eindeutig große Auswirkungen auf die HIV-Infektion und ihre Behandlung. Es gibt noch viel zu verstehen. Die Auswirkungen der P-gp-Expression bzw. von Veränderungen der P-gp-Expression auf das Immunsystem von HIV-Infizierten müssen noch umfassend untersucht und bewertet werden. Die Auswirkungen der P-gp-Expression und ihrer Hemmung auf die Proteaseinhibitor-Therapie müssen untersucht werden.
Gebräuchliche Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie durch das P-Glykoprotein aus den menschlichen Zellen exportiert werden:
Krebsmedikamente
- Actinomycin-D
- Daunorubicin
- Doxorubicin
- Paclitaxel
- Teniposid
- Vinblastin
- Vincristin
HIV-Medikamente (PIs)
- Amprenavir
- Indinavir
- Nelfinavir
- Ritonavir
- Saquinavir
Andere betroffene Medikamente
- Colchicin
- Domperidon
- Etoposid
- Loperamid
- Ondansetron
- Rifampicin
- Rhodamin-123
Herzmedikamente
- Digoxin
- Quinidin
Immunosuppressiva
- Cyclosporin-A
- FK506
Steroidale Wirkstoffe
- Dexamethason