Was ist der Harnstoff-Zyklus?

Bei Menschen und Säugetieren liegen fast 80 % des ausgeschiedenen Stickstoffs in Form von Harnstoff vor, der durch eine Reihe von Reaktionen im Cytosol und in der mitochondrialen Matrix der Leberzellen entsteht. Diese Reaktionen werden zusammenfassend als Harnstoffzyklus oder Krebs-Henseleit-Zyklus bezeichnet.

Ammoniak ist ein toxisches Produkt des Stickstoffmetabolismus, das aus unserem Körper entfernt werden sollte. Der Harnstoffzyklus oder Ornithinzyklus wandelt in den Mitochondrien der Leberzellen überschüssiges Ammoniak in Harnstoff um. Der gebildete Harnstoff gelangt dann in den Blutkreislauf, wird von den Nieren gefiltert und schließlich über den Urin ausgeschieden.

Die Gesamtreaktion zur Bildung von Harnstoff aus Ammoniak läuft wie folgt ab:

2 Ammoniak + CO2 + 3ATP —> Harnstoff + Wasser + 3 ADP

Schritte im Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus ist eine Reihe von fünf Reaktionen, die von mehreren Schlüsselenzymen katalysiert werden. Die ersten beiden Schritte des Zyklus finden in der mitochondrialen Matrix statt, die restlichen Schritte im Zytosol. Somit erstreckt sich der Harnstoffzyklus über zwei zelluläre Kompartimente der Leberzelle.

• Im ersten Schritt des Krebs-Henseleit-Zyklus wird das in den Mitochondrien produzierte Ammoniak durch ein Enzym namens Carbamoylphosphat-Synthetase I in Carbamoylphosphat umgewandelt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

NH3 + CO2 + 2ATP → Carbamoylphosphat + 2ADP + Pi

• Im zweiten Schritt wird eine Carbamoylgruppe von Carbamoylphosphat auf Ornithin übertragen, um Citrullin zu bilden. Dieser Schritt wird durch das Enzym Ornithintranscarbamoylase (OTC) katalysiert. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin + Pi

Das so gebildete Citrullin wird in das Cytosol freigesetzt, um in den restlichen Schritten des Zyklus verwendet zu werden.

• Der dritte Schritt wird durch ein Enzym namens Argininosuccinat-Synthetase katalysiert, das Citrullin und ATP verwendet, um ein Citrullyl-AMP-Zwischenprodukt zu bilden, das mit einer Aminogruppe von Aspartat reagiert, um Argininosuccinat zu produzieren. Diese Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Citrullin + ATP + Aspartat → Argininosuccinat + AMP + PPi

• Der vierte Schritt beinhaltet die Spaltung von Argininosuccinat zu Fumarat und Arginin. Argininosuccinat-Lyase ist das Enzym, das diese Reaktion katalysiert, die wie folgt dargestellt werden kann:

Argininosuccinat → Arginin + Fumarat

• Im fünften und letzten Schritt des Harnstoffzyklus wird Arginin zu Harnstoff und Ornithin hydrolysiert. Dies wird durch Arginase katalysiert und kann wie folgt dargestellt werden:

Arginin → Harnstoff + Ornithin

Die Gesamtreaktion kann wie folgt dargestellt werden:

2NH3 + CO2 + 3ATP g Harnstoff + 2ADP + AMP + PPi + 2Pi

Bedeutung des Harnstoffzyklus

Der Hauptzweck des Harnstoffzyklus ist es, giftiges Ammoniak aus dem Körper zu eliminieren. Täglich werden etwa 10 bis 20 g Ammoniak aus dem Körper eines gesunden Erwachsenen entfernt. Ein gestörter Harnstoffzyklus würde eine übermäßige Menge an Ammoniak im Körper bedeuten, was zu Hyperammonämie und damit verbundenen Krankheiten führen kann. Der Mangel an einem oder mehreren der Schlüsselenzyme, die verschiedene Reaktionen im Harnstoffzyklus katalysieren, kann Störungen im Zusammenhang mit dem Zyklus verursachen. Defekte im Harnstoffzyklus können bei Neugeborenen zu Erbrechen, Koma und Krämpfen führen. Dies wird oft als Septikämie fehldiagnostiziert und vergeblich mit Antibiotika behandelt. Schon 1mm überschüssiges Ammoniak kann schwere und irreversible Schäden verursachen.

Diagnose von Harnstoffzyklus-Störungen

Ein Blutaminogramm wird routinemäßig zur Diagnose von Harnstoffzyklus-Störungen eingesetzt. Die Konzentration der stickstofftragenden Aminosäuren Glutamin und Alanin im Plasma ist bei einem OTC-Mangel erhöht. Bei Säuglingen können erhöhte Konzentrationen von Orotsäure im Urin ein Indikator für OTC-Mangel sein. Erhöhte Werte von Citrullin und Argininosuccinat im Blut werden auch bei Citrullinämie beobachtet.

Bei älteren Kindern können sich diese Störungen in Form von Wachstumsstörungen, psychomotorischer Retardierung und Verhaltensauffälligkeiten zeigen. Daher ist die Überwachung und Quantifizierung von Ammoniak im Blut und Orotsäure im Urin bei Patienten mit ungeklärten neurologischen Symptomen von entscheidender Bedeutung.

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