Was sind die gesetzlichen Definitionen für „Umgebungstemperatur“, „Raumtemperatur“ und „Kühlkette“?

Auf den Umverpackungen von pharmazeutischen Produkten findet man oft Etiketten mit Lagerungsanforderungen wie, zum Beispiel „ambient“, „Raumtemperatur“ und „Kühlkette“. Doch was bedeuten sie genau? Und gelten diese Bedingungen auch während des Transports?

Die zweite Frage ist leicht zu beantworten: „Die erforderlichen Lagerungsbedingungen für Arzneimittel sollten während des Transports innerhalb der definierten Grenzen eingehalten werden, wie sie von den Herstellern oder auf der äußeren Verpackung beschrieben sind.“ (EU GDP Guidelines). Laut dem PIC/S Good Distribution Guide sollten diese Bedingungen aber auch für den Transport gelten (siehe Abschnitt 9.2.1).

Bei der ersten Frage ist es schon schwieriger. Hier sind unterschiedliche Definitionen zu finden.

Das Europäische Arzneibuch (Pharm.Eur.) gibt in Kapitel 1.2 (Sonstige Bestimmungen für allgemeine Kapitel und Monographien) einige Hinweise mit Bezug auf analytische Verfahren:

• Tiefkühlung: unter -15°C;
• Kühlschrank: 2°C bis 8°C;
• Kalt oder kühl: 8°C bis 15°C;
• Raumtemperatur: 15°C bis 25°C.

Es gibt auch einige Definitionen in der WHO-Leitlinie:

• Store frozen: innerhalb einer Kühlkette transportiert und bei -20°C gelagert.
• Lagern bei 2°-8°C (36°-46°F): für hitzeempfindliche Produkte, die nicht eingefroren werden dürfen.
• Kühl: Zwischen 8°-15°C (45°-59°F) lagern.
• Raumtemperatur: Bei 15°-25°C (59°-77°F) lagern.
• Umgebungstemperatur: Bei der Umgebungstemperatur lagern. Dieser Begriff wird aufgrund der starken Schwankungen der Umgebungstemperaturen nicht häufig verwendet. Er bedeutet „Raumtemperatur“ oder normale Lagerbedingungen, d. h. Lagerung in einem trockenen, sauberen, gut belüfteten Bereich bei Raumtemperaturen zwischen 15° bis 25°C (59°-77°F) oder bis zu 30°C, je nach klimatischen Bedingungen.

Und die U.S. Pharmacopeia (USP) hat einige Hinweise.USP <> „Packaging and Storage Requirements“ gibt verschiedene Beispiele für unterschiedliche Lagerbedingungen, zum Beispiel:

• Kalt: Jede Temperatur, die 8°C (46 °F) nicht übersteigt.
• Kühl: Jede Temperatur zwischen 8° und 15° (46° und 59 °F)
• Raumtemperatur: Die Temperatur, die in einem Arbeitsbereich herrscht.
• Kontrollierte Raumtemperatur: Die thermostatisch gehaltene Temperatur, die die übliche und gewohnte Arbeitsumgebung von 20°-25° (68°-77 °F) umschließt. Abweichungen zwischen 15° und 30° (59° und 86 °F), wie sie in Apotheken, Krankenhäusern und Lagerhäusern sowie beim Versand auftreten, sind zulässig. Unter der Voraussetzung, dass die mittlere kinetische Temperatur 25° nicht überschreitet, sind vorübergehende Spitzen bis zu 40° zulässig, solange sie 24 h nicht überschreiten. Spitzen über 40° sind nur zulässig, wenn der Hersteller dies anordnet.
• Warm: Jede Temperatur zwischen 30° und 40°C (86° und 104 °F).
• Übermäßige Hitze: Jede Temperatur über 40° (104 °F).

Die Japanische Pharmakopöe (JP) beschreibt die Temperatur für Tests oder Lagerung wie folgt:

• Kalt: 1°C – 15°C
• Standardtemperatur: 20°C
• Ordinärtemperatur: 15°C – 25°C
• Raumtemperatur: 1°C – 30°C
• Lauwarm: 30°C – 40°C

Dies ist nicht insgesamt harmonisiert, wie diese einfache Zusammenfassung zeigt:

	Pharm. Eur.	WHO	USP	JP
	Gefrieren/ Tief-gefrieren	>-15°C	-20°C	–	–
Kühlschrank	2°C – 8°C	–	–	–
Kälte	8°C – 15°C	2°C – 8°C	<8°C	1°C – 15°C
Kühl	8°C – 15°C	8°C – 15°C	8°C – 15°C	–
Raumtemperatur	15°C – 25°C	15°C – 25°C	Temperatur, die im Arbeitsbereich herrscht	1°C – 30°C
Raumtemperaturregelung	–	–	20°C – 25°C Ausschläge zwischen 15°C und 30°C sind erlaubt	–
Umgebungstemperatur	–	15°C – 25°C oder 30°C je nach klimatischen Bedingungen	–	–

Und dann gibt es noch die EMA GUIDELINE on DECLARATION OF STORAGE CONDITIONS von 2007, die vorschreibt, dass sich die in der Packungsbeilage (PL) und auf der Etikettierung von Arzneimitteln angegebenen Lagerungsbedingungen auf die für das Fertigarzneimittel durchgeführten Stabilitätsstudien beziehen sollten:

Lagerbedingungen, unter denen das Produkt stabil ist	Erforderliche Kennzeichnungsangabe	Zusätzliche Kennzeichnungsangabe, wo relevant
25°C/60%RH (Langzeit) 40°C/75%RH (beschleunigt) oder 30°C/65%RH (Langzeit) 40°C/75%RH (beschleunigt)	Keine (Die folgende PL-Anweisung ist erforderlich: Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.)	Nicht kühlen oder einfrieren
25°C/60%RH (langfristig) 30°C/60 oder 65%RH (Zwischenlagerung) oder 30°C/65%RH (Langzeitlagerung)	Nicht über 30°C lagern oder unter 30°C	Nicht kühlen oder einfrieren
25°C/60%RH (Langzeit)	Nicht über 25°C oder unter 25°C lagern	Nicht kühlen oder einfrieren
5°C ± 3°C (langfristig)	Lagerung im Kühlschrank aufbewahren oder gekühlt lagern und transportieren	Nicht einfrieren
Unter Null lagern	Im Gefrierschrank lagern oder gefroren lagern und transportieren

So, als Resümee sollten Begriffe wie „Umgebungstemperatur“, „Raumtemperatur“ und „Kühlkette“ als einzige Kennzeichnung für Lager- oder Transportboxen und -behälter vermieden werden, da sie nicht immer eindeutig sind und in anderen Teilen der Welt unterschiedliche Bedeutungen haben können. Lagerbedingungen sind immer besser, wenn sie explizit in Form eines definierten Temperaturbereichs angegeben werden (z. B. 15°C -25°C oder +2°C bis +8°C). Besonderes Augenmerk sollte auf die Vermeidung des Einfrierens von Flüssigkeiten und halbfesten Stoffen gelegt werden.