Methotrexat (MTX) wurde vor über 70 Jahren als Anti-Folat-Chemotherapeutikum entwickelt und ist heute ein „essentielles Medikament“ der WHO, das weithin als Erstlinientherapie bei autoimmunen, entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis und Morbus Crone eingesetzt wird. Bei diesen Erkrankungen nehmen die Patienten in der Regel einmal wöchentlich eine niedrige Dosis MTX ein – eine Therapie, die für Dutzende von Millionen Menschen weltweit eine wirksame Kontrolle der Entzündung darstellt. Obwohl zweifellos wirksam, ist unser Verständnis des entzündungshemmenden Wirkmechanismus von niedrig dosiertem MTX unvollständig. Insbesondere das seit langem geltende Dogma, dass dieses krankheitsmodifizierende Antirheumatikum (DMARD) über den Folatweg wirkt, scheint einer genaueren Überprüfung nicht standzuhalten. Kürzlich wurde MTX als Inhibitor des JAK/STAT-Signalwegs identifiziert, eine Vermutung, die durch viele unabhängige Beweise gestützt wird. Interessanterweise ist der JAK/STAT-Signalweg sowohl für das Entzündungs- als auch für das Immunsystem von zentraler Bedeutung und ist ein Signalweg, der bereits von anderen RA-Behandlungen angegriffen wird. Wir vermuten, dass die DMARD-Wirkung von MTX wahrscheinlich größtenteils durch die Hemmung des JAK/STAT-Signalwegs vermittelt wird, während viele seiner Nebenwirkungen wahrscheinlich mit dem Folat-Signalweg in Verbindung gebracht werden. Dieser Einblick in den Wirkmechanismus von MTX eröffnet die Möglichkeit, dieses kostengünstige, sichere und wirksame Medikament für die Behandlung anderer, mit dem JAK/STAT-Signalweg assoziierter Krankheiten zu nutzen.