VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemein
Status des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes
Obwohl die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Hypokaliämie bei ZIAC aufgrund der sehr niedrigen HCTZ-Dosis reduziert ist, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden, und die Patienten sollten auf Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen beobachtet werden, d. h.e., Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.
Zu den Warnzeichen oder Symptomen eines Flüssigkeits- und Elektrolyt-Ungleichgewichts gehören Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Eine Hypokaliämie kann sich entwickeln, insbesondere bei reger Diurese, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) oder nach längerer Therapie. Eine Störung der adäquaten oralen Elektrolytaufnahme trägt ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie können ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen oder die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis sensibilisieren oder übertreiben. Eine Hypokaliämie kann durch eine Kaliumsupplementierung oder eine erhöhte Aufnahme von kaliumreichen Nahrungsmitteln vermieden oder behandelt werden.
Eine Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; die angemessene Therapie ist eher eine Wasserrestriktion als eine Salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, wenn die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlicher Salzdepletion ist eine entsprechende Substitution die Therapie der Wahl.
Parathyroid Disease
Die Kalziumausscheidung wird durch Thiazide vermindert, und pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen wenigen Patienten unter längerer Thiazidtherapie beobachtet.
Hyperurikämie
Bei bestimmten Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, kann es zu einer Hyperurikämie oder akuter Gicht kommen. Bisoprololfumarat, allein oder in Kombination mit HCTZ, wurde mit einem Anstieg der Harnsäure in Verbindung gebracht. In klinischen Studien in den USA war jedoch die Inzidenz behandlungsbedingter Harnsäureerhöhungen während der Therapie mit HCTZ 25 mg (25 %) höher als mit B/H 6,25 mg (10 %). Aufgrund der sehr niedrigen HCTZ-Dosis ist eine Hyperurikämie unter ZIAC möglicherweise weniger wahrscheinlich.
Bisoprololfumarat
Die gleichzeitige Einnahme von Rifampin erhöht die metabolische Clearance von Bisoprololfumarat und verkürzt dessen Eliminationshalbwertszeit. Eine initiale Dosisanpassung ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
Pharmakokinetische Studien dokumentieren keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen, einschließlich Thiazid-Diuretika und Cimetidin. Es gab keine Auswirkungen von Bisoprololfumarat auf die Prothrombinzeit bei Patienten, die stabile Dosen von Warfarin erhielten.
Risiko einer anaphylaktischen Reaktion
Bei der Einnahme von Betablockern können Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren anaphylaktischen Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen bei wiederholter Herausforderung, sei es versehentlich, diagnostisch oder therapeutisch, reaktiver sein. Solche Patienten können auf die üblichen Dosen von Epinephrin, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden, nicht ansprechen.
Hydrochlorothiazid
Bei gleichzeitiger Einnahme der folgenden Arzneimittel können Wechselwirkungen mit Thiazid-Diuretika auftreten.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika – eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
Antidiabetika (orale Mittel und Insulin) -eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Andere blutdrucksenkende Mittel -eine zusätzliche Wirkung oder Potenzierung.
Cholestyramin und Colestipolharze -die Resorption von Hydrochlorothiazid wird in Gegenwart von anionischen Austauschharzen beeinträchtigt. Einzeldosen von Cholestyramin und Colestipolharzen binden das Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption im Magen-Darm-Trakt um bis zu 85 Prozent bzw. 43 Prozent.
Corticosteroide, ACTH -Verstärkte Elektrolytverarmung, insbesondere Hypokaliämie.
Druckamine (z. B., Noradrenalin) -möglicherweise vermindertes Ansprechen auf pressorische Amine, aber nicht ausreichend, um deren Verwendung auszuschließen.
Skelettmuskelrelaxantien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin) -möglicherweise erhöhtes Ansprechen auf das Muskelrelaxans.
Lithium -generell sollte es nicht zusammen mit Diuretika gegeben werden. Diuretika reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumtoxizität. Lesen Sie die Packungsbeilage für Lithiumpräparate, bevor Sie solche Präparate zusammen mit ZIAC anwenden.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer – Bei einigen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen Entzündungshemmers die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Schleifendiuretika, kaliumsparenden Diuretika und Thiaziddiuretika verringern. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von ZIAC und nichtsteroidalen Antiphlogistika der Patient engmaschig beobachtet werden, um festzustellen, ob die gewünschte Wirkung des Diuretikums erreicht wird.
Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können Überempfindlichkeitsreaktionen mit oder ohne Vorgeschichte von Allergien oder Bronchialasthma auftreten. Lichtempfindlichkeitsreaktionen und eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurden bei Patienten, die Thiazide erhalten, berichtet. Die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziden kann bei Patienten nach einer Sympathektomie verstärkt sein.
Wechselwirkungen mit Labortests
Basierend auf Berichten über Thiazide kann ZIAC (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) die Serumspiegel von proteingebundenem Jod ohne Anzeichen einer Schilddrüsenstörung senken.
Da es ein Thiazid enthält, sollte ZIAC abgesetzt werden, bevor Tests der Nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN – Nebenschilddrüsenerkrankung).
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten ihre Haut vor der Sonne schützen und sich regelmäßig einer Hautkrebsvorsorge unterziehen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
ZIAC
Langzeitstudien wurden mit der Kombination Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid nicht durchgeführt.
Bisoprololfumarat
Langzeitstudien wurden mit oral verabreichtem Bisoprololfumarat im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) durchgeführt. Bei Mäusen mit einer Dosierung von bis zu 250 mg/kg/Tag und bei Ratten mit einer Dosierung von bis zu 125 mg/kg/Tag ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Bezogen auf das Körpergewicht entsprechen diese Dosen dem 625- bzw. 312-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 20 mg bzw. 0,4 mg/kg/Tag, basierend auf 50 kg schweren Individuen; bezogen auf die Körperoberfläche entsprechen diese Dosen dem 59-fachen (Mäuse) bzw. 64-fachen (Ratten) der MRHD.
Hydrochlorothiazid
In zweijährigen Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, wurden Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid bis zu 600 bzw. 100 mg/kg/Tag behandelt. Bezogen auf das Körpergewicht entsprechen diese Dosen dem 2400-fachen (bei Mäusen) bzw. 400-fachen (bei Ratten) der MRHD von Hydrochlorothiazid (12,5 mg/Tag) in ZIAC (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid). Bezogen auf die Körperoberfläche entsprechen diese Dosen dem 226-fachen (bei Mäusen) bzw. 82-fachen (bei Ratten) der MRHD. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei Ratten oder weiblichen Mäusen, jedoch gab es mehrdeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Mutagenese
ZIAC
Das mutagene Potenzial der Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid-Kombination wurde im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames-Test), im Punktmutations- und Chromosomenaberrationstest in V79-Zellen des chinesischen Hamsters und im Mikronukleustest bei Mäusen untersucht. In diesen In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Bisoprololfumarat
Das mutagene Potenzial von Bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames-Test), im Punktmutations- und Chromosomenaberrationstest in V79-Zellen des chinesischen Hamsters, im außerplanmäßigen DNA-Synthesetest, im Mikronukleustest bei Mäusen und im Zytogenetik-Assay bei Ratten untersucht. In diesen In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid war in In-vitro-Tests mit den Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium (Ames-Test) nicht genotoxisch; im Ovartest des Chinesischen Hamsters (CHO) auf Chromosomenaberrationen; oder in In-vivo-Assays unter Verwendung von Keimzellenchromosomen der Maus, Knochenmarkschromosomen des Chinesischen Hamsters und dem geschlechtsgebundenen rezessiven Letalitätsgen von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden im In-vitro-CHO-Sister-Chromatid-Austausch-Test (Klastogenität) und im Maus-Lymphom-Zell-Test (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43-1300 μg/ml erzielt. Positive Testergebnisse wurden auch im Aspergillus nidulans Non-Disjunction Assay unter Verwendung einer nicht spezifizierten Konzentration von Hydrochlorothiazid erzielt.
Beeinträchtigung der Fertilität
ZIAC
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität mit den Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid-Kombinationsdosen, die bis zu 30 mg/kg/Tag Bisoprololfumarat in Kombination mit 75 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid enthalten. Bezogen auf das Körpergewicht entsprechen diese Dosen dem 75- bzw. 300-fachen der MRHD von Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprechen diese Studiendosen dem 15- bzw. 62-fachen der MRHD.
Bisoprololfumarat
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag Bisoprololfumarat oder dem 375- bzw. 77-fachen der MRHD auf Basis des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über die Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg/Tag vor der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit ausgesetzt wurden. Die entsprechenden Vielfachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosen sind 400 (Mäuse) und 16 (Ratten) auf der Basis des Körpergewichts und 38 (Mäuse) und 3,3 (Ratten) auf der Basis der Körperoberfläche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
ZIAC
Bei Ratten war die Kombination Bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid (B/H) bei Dosen bis zu 51,4 mg/kg/Tag Bisoprololfumarat in Kombination mit 128,6 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid nicht teratogen. Die in der Rattenstudie verwendeten Bisoprololfumarat- und Hydrochlorothiazid-Dosen sind als Vielfaches der MRHD in der Kombination 129 bzw. 514-mal größer auf Basis des Körpergewichts und 26 bzw. 106-mal größer auf Basis der Körperoberfläche. Die Medikamentenkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht und Nahrungsaufnahme) ab B5,7/H14,3 (mg/kg/Tag) und fetotoxisch (erhöhte späte Resorptionen) ab B17,1/H42,9 (mg/kg/Tag) und höher. Maternotoxizität lag beim 14/57-fachen der MRHD von B/H vor, jeweils bezogen auf das Körpergewicht, und beim 3/12-fachen der MRHD von B/H, jeweils bezogen auf die Körperoberfläche. Fetotoxizität lag beim 43/172-fachen der MRHD von B/H, jeweils auf Basis des Körpergewichts, und beim 9/35-fachen der MRHD von B/H-Dosen, jeweils auf Basis der Körperoberfläche, vor. Bei Kaninchen war die B/H-Kombination bei Dosen von B10/H25 (mg/kg/Tag) nicht teratogen. Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid, die in der Kaninchenstudie verwendet wurden, waren nicht teratogen beim 25/100-fachen der B/H-MRHD, jeweils auf Basis des Körpergewichts, und beim 10/40-fachen der B/H-MRHD, jeweils auf Basis der Körperoberfläche. Die Wirkstoffkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht) bei B1/H2,5 (mg/kg/Tag) und höher, und fetotoxisch (erhöhte Resorptionen) bei B10/H25 (mg/kg/Tag). Die Vielfachen der MRHD für die B/H-Kombination, die maternotoxisch waren, sind jeweils 2,5/10 (bezogen auf das Körpergewicht) und 1/4 (bezogen auf die Körperoberfläche), und für die Fetotoxizität waren jeweils 25/100 (bezogen auf das Körpergewicht) und 10/40 (bezogen auf die Körperoberfläche).
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit ZIAC bei Schwangeren. ZIAC (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bisoprololfumarat
Bei Ratten war Bisoprololfumarat bei Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, die dem 375- bzw. 77-fachen der MRHD auf Basis des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche entsprachen, nicht teratogen. Bisoprololfumarat war bei 50 mg/kg/Tag fetotoxisch (erhöhte Spätresorptionen) und bei 150 mg/kg/Tag maternotoxisch (verminderte Nahrungsaufnahme und Körpergewichtszunahme). Die Fetotoxizität bei Ratten trat beim 125-fachen der MRHD auf Basis des Körpergewichts und beim 26-fachen der MRHD auf Basis der Körperoberfläche auf. Die Maternotoxizität trat beim 375-fachen der MRHD auf Basis des Körpergewichts und beim 77-fachen der MRHD auf Basis der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war Bisoprololfumarat bei Dosen bis zu 12,5 mg/kg/Tag, was dem 31- bzw. 12-fachen der MRHD auf Basis des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche entspricht, nicht teratogen, war aber embryolethal (erhöhte frühe Resorptionen) bei 12.5 mg/kg/Tag.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde trächtigen Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei diesen Dosen, die einem Vielfachen der MRHD von 12.000 für Mäuse und 4000 für Ratten, bezogen auf das Körpergewicht, und von 1129 für Mäuse und 824 für Ratten, bezogen auf die Körperoberfläche, entsprechen, gab es keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer prädiktiv für das Ansprechen beim Menschen sind, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.
Nonteratogene Wirkungen
Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Anwendung von Thiaziden bei schwangeren Frauen erfordert eine Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen mögliche Gefahren für den Fötus. Zu diesen Gefahren gehören fetale oder neonatale Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere unerwünschte Wirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.
Stillende Mütter
Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Geringe Mengen von Bisoprololfumarat (<2 % der Dosis) wurden in der Milch von säugenden Ratten nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZIAC bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien waren mindestens 270 Patienten, die mit Bisoprololfumarat plus HCTZ behandelt wurden, 60 Jahre alt oder älter. HCTZ verstärkte die antihypertensive Wirkung von Bisoprolol bei älteren Hypertonikern signifikant. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. In anderen berichteten klinischen Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.