Arava

Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Toxicité embryo-fœtale

L’Arava peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. La tératogénicité et la létalité embryonnaire sont apparues dans les études de reproduction animale avec le léflunomide à des doses inférieures au niveau d’exposition humaine .

LeARAVA est contre-indiqué chez les femmes enceintes . Exclure la grossesse avant de commencer le traitement par ARAVA chez les femmes en âge de procréer.Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement parARAVA et pendant une procédure d’élimination accélérée du médicament après le traitement parARAVA . Si une femme devient enceinte alors qu’elle prend ARAVA, arrêtez le traitement par ARAVA, informez la patiente du risque potentiel pour le fœtus et effectuez une procédure d’élimination accélérée du médicament pour atteindre des concentrations plasmatiques non détectables de tériflunomide, le métabolite actif du léflunomide.

Lors de l’arrêt d’ARAVA, il est recommandé que toutes les femmes en âge de procréer subissent une procédure d’élimination accélérée du médicament. Les femmes recevant un traitement par ARAVA et souhaitant être enceintes doivent interrompre ARAVA et subir une procédure d’élimination accélérée du médicament, qui comprend la vérification que les concentrations plasmatiques du métabolite actif du léflunomide, le tériflunomide, sont inférieures à 0,02 mg/l (0,02 mcg/ml). Sur la base des données animales, des concentrations plasmatiques humaines de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) devraient présenter un risque embryo-fœtal minimal .

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique fatale, ont été rapportées chez certains patients traités par ARAVA. Les patients présentant une maladie hépatique aiguë ou chronique préexistante, ou ceux dont le taux sérique d’alanine aminotransférase (ALT) est supérieur à deux fois les limites supérieures de la normale ( > 2xULN) avant le début du traitement, ne doivent pas être traités par ARAVA. Faire preuve de prudence lorsqu’ARAVA est administré avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il est recommandé de surveiller le taux d’ALT au moins une fois par mois pendant les six mois suivant l’instauration d’ARAVA, puis toutes les 6 à 8 semaines. En cas d’élévation du taux d’ALT > 3 fois la LSN, interrompre le traitement par ARAVA et en rechercher la cause. Si elle est probablement induite par ARAVA, effectuer la procédure d’élimination accélérée des médicaments et surveiller les tests hépatiques chaque semaine jusqu’à ce qu’ils soient normalisés Si une lésion hépatique induite par ARAVA est peu probable parce qu’une autre cause a été trouvée, la reprise du traitement par ARAVA peut être envisagée.

Si ARAVA et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante, suivre les directives de l’American College of Rheumatology (ACR) pour la surveillance de la toxicité hépatique du méthotrexate avec des tests ALT, AST et de l’albumine sérique.

Procédure d’élimination accélérée d’ARAVA et de son métabolite actif

Le métabolite actif du léflunomide, le tériflunomide, est éliminé lentement du plasma .

L’utilisation d’une procédure d’élimination accélérée des médicaments réduira rapidement les concentrations plasmatiques de léflunomide et de son métabolite actif,le tériflunomide. Par conséquent, une procédure d’élimination accélérée doit être envisagée à tout moment après l’arrêt du traitement par ARAVA, et en particulier, lorsqu’un patient a présenté une réaction indésirable grave (par exemple, hépatotoxicité, infection grave, suppression de la moelle osseuse, syndrome de Steven Johnson, nécrolyse épidermique toxique, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle), une hypersensibilité suspectée ou une grossesse. Il est recommandé que toutes les femmes en âge de procréer suivent une procédure d’élimination accélérée après l’arrêt du traitement par ARAVA.

Sans utilisation d’une procédure d’élimination accélérée du médicament,il peut falloir jusqu’à 2 ans pour atteindre des concentrations plasmatiques de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/L, concentration plasmatique non associée à une toxicité embryo-fœtale chez l’animal.

L’élimination peut être accélérée par les procédures suivantes :

1. Administrer de la cholestyramine 8 grammes par voie orale 3 fois par jour pendant 11 jours.
2. Au lieu de cela, administrer 50 grammes de poudre de charbon actif (transformé en suspension) par voie orale toutes les 12 heures pendant 11 jours.

Vérifier des concentrations plasmatiques de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/L (0,02 μg/mL) par deux tests séparés à au moins 14 jours d’intervalle. Si les concentrations plasmatiques de tériflunomide sont supérieures à 0,02 mg/L, répéter le traitement paratcholestyramine et/ou charbon actif.

La durée du traitement d’élimination accélérée des médicamentspeut être modifiée en fonction de l’état clinique et de la tolérance de la procédure d’élimination. La procédure peut être répétée si nécessaire, en fonction des concentrations de tériflunomide et de l’état clinique.

L’utilisation de la procédure d’élimination accélérée des médicaments peut potentiellement entraîner un retour de l’activité de la maladie si le patient avait répondu au traitement ARAVA.

Immunosuppression, suppression de la moelle osseuse et risque d’infections graves

ARAVA n’est pas recommandé chez les patients présentant une immunodéficience sévère, une dysplasie de la moelle osseuse ou des infections sévères non contrôlées. Si une infection grave survient, envisager d’interrompre le traitement par ARAVA et d’initier la procédure accélérée d’élimination des médicaments.Les médicaments comme ARAVA qui ont un potentiel d’immunosuppression peuvent rendre les patients plus sensibles aux infections, y compris les infections opportunistes,notamment la pneumonie à Pneumocystis jiroveci, la tuberculose (y compris la tuberculose extra-pulmonaire) et l’aspergillose. Des infections graves, y compris des septicémies, qui peuvent être fatales, ont été signalées chez des patients recevant ARAVA, en particulier des pneumonies à Pneumocystis jiroveci et des aspergilloses. La plupart des rapports ont été confondus par un traitement immunosuppresseur concomitant et/ou une maladie comorbide qui, en plus de la polyarthrite rhumatoïde, peuvent prédisposer les patients à l’infection.

Des cas de tuberculose ont été observés dans des études cliniquesavec le tériflunomide, le métabolite d’ARAVA. Avant d’initier ARAVA, tous les patients doivent subir un dépistage de l’infection tuberculeuse active et inactive (« latente ») selon les tests diagnostiques couramment utilisés. ARAVA n’a pas été étudié chez les patients dont le dépistage de la tuberculose est positif, et l’innocuité d’ARAVA chez les personnes atteintes d’une infection tuberculeuse latente est inconnue. Les patients dont le test de dépistage de la tuberculose est positif doivent être traités selon la pratique médicale standard avant le traitement par ARAVA et surveillés attentivement pendant le traitement par ARAVA pour une éventuelle réactivation de l’infection.

Laancytopénie, l’agranulocytose et la thrombocytopénie ont été rapportées chez des patients recevant ARAVA seul. Ces événements ont été rapportés le plus fréquemment chez des patients qui recevaient un traitement concomitant avec du méthotrexate ou d’autres agents immunosuppresseurs, ou qui avaient récemment interrompu ces traitements ; dans certains cas, les patients avaient des antécédents d’anomalie hématologique asignifiante.

Les patients prenant ARAVA doivent faire l’objet d’une surveillance des plaquettes, de la numération leucocytaire et de l’hémoglobine ou de l’hématocrite au début du traitement et tous les mois pendant les six mois suivant le début du traitement, puis toutes les 6 à 8 semaines.En cas d’utilisation concomitante de méthotrexate et/ou d’autres agents immunosuppresseurs potentiels, la surveillance chronique doit être mensuelle. Si des signes de suppression de la moelle osseuse apparaissent chez un patient prenant ARAVA, arrêter le traitement par ARAVA et effectuer une procédure d’élimination accélérée du médicament pour réduire la concentration plasmatique du métabolite actif d’ARAVA, le tériflunomide .

Dans toute situation où la décision est prise de passer d’ARAVA à un autre agent antirhumatismal ayant un potentiel connu de suppression hématologique, il serait prudent de surveiller l’hématotoxicité, car il y aura un chevauchement de l’exposition systémique aux deux composés.

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, et réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, et de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant ARAVA. Si un patient prenantARAVA développe l’une de ces conditions, arrêter le traitement par ARAVA et effectuer une procédure d’élimination accélérée du médicament.

Malignité et troubles lymphoprolifératifs

Le risque de malignité, en particulier de troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l’utilisation de certains médicaments immunosuppresseurs.Il existe un risque d’immunosuppression avec ARAVA. Aucune augmentation apparente de l’incidence des tumeurs malignes et des troubles lymphoprolifératifs n’a été signalée lors des essais cliniques d’ARAVA, mais des doses plus importantes et des études à plus long terme seraient nécessaires pour déterminer s’il existe un risque accru de tumeurs malignes ou de troubles lymphoprolifératifs avec ARAVA.

Névropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients recevant ARAVA et dans des études cliniques avec le tériflunomide, le métabolite actif du léflunomide. La plupart des patients ont récupéré après l’arrêt du traitement, mais certains patients ont présenté des symptômes persistants. L’âge supérieur à 60 ans, la prise concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient prenant ARAVA développe uneneuropathie périphérique, envisagez d’interrompre le traitement par ARAVA et d’effectuer une procédure d’élimination accélérée du médicament.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle et d’aggravation d’une pneumopathie interstitielle préexistante ont été signalés pendant le traitement par ARAVA et ont été associés à des issues fatales . Le risque de pneumopathie interstitielle associée à ARAVA est accru chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle. La pneumopathie interstitielle est une affection potentiellement mortelle qui peut survenir de façon aiguë à n’importe quel moment du traitement et dont la présentation clinique est variable. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires, tels que la toux et la dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut justifier l’arrêt du traitement par ARAVA et la réalisation d’examens complémentaires, le cas échéant.Si l’arrêt du traitement par ARAVA est nécessaire, envisager de réaliser une procédure d’élimination accélérée du médicament.

Vaccinations

Il n’existe pas de données cliniques sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations pendant le traitement par ARAVA. La vaccination avec des vaccins vivants n’est cependant pas recommandée. La longue demi-vie du métabolite actif d’ARAVAdoit être prise en compte lorsqu’on envisage l’administration d’un vaccin vivant après l’arrêt d’ARAVA.

Surveillance de la pression artérielle

Dans les études contrôlées par placebo avec le métabolite actif d’ARAVA, le tériflunomide, des élévations de la pression artérielle ont été observées chez certains sujets. La pression artérielle doit être vérifiée avant de commencer le traitement par ARAVA et surveillée périodiquement par la suite .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée dans un essai biologique de 2 ans chez le rat à des doses orales de léflunomide jusqu’à la dose maximale tolérée de 6 mg/kg (environ 1/40 de l’exposition maximale du système humain au tériflunomide sur la base de l’ASC). Cependant, des souris mâles, dans un essai biologique de 2 ans, ont présenté une augmentation de l’incidence des lymphomes à une dose orale de 15 mg/kg, la plus forte dose étudiée (1,7 fois l’exposition au tériflunomide humain basée sur l’ASC). Dans la même étude, les souris femelles ont présenté une augmentation liée à la dose de l’incidence des adénomes et des carcinomes broncho-alvéolaires combinés à partir de 1,5 mg/kg (environ 1/10 de l’exposition au tériflunomide chez l’homme selon l’ASC). La signification des résultats obtenus chez la souris par rapport à l’utilisation clinique d’ARAVA n’est pas connue.

Le léflunomide ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames, le test de synthèse d’ADN non programmé ou dans le test de mutation du gène HGPRT. En outre, le léflunomide n’était pas clastogène dans le test du micronoyau de souris in vivo ou dans le test cytogène in vivo sur cellules de moelle osseuse de hamster chinois.Cependant, la 4-trifluorométhylaniline (TFMA), un métabolite mineur du léflunomide, étaitmutagène dans le test d’Ames et dans le test de mutation génétique HGPRT, et étaitclastogène dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur cellules de hamster chinois.La TFMA n’était pas clastogène dans le test du micronoyau in vivo chez la souris ou dans le test cytogène invivo sur cellules de moelle osseuse de hamster chinois.

Leflunomide n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 4,0 mg/kg(environ 1/30 de l’exposition au tériflunomide chez l’homme sur la base de l’ASC) .

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d’exposition à la grossesse

Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à ARAVA pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé et les patientes sont encouragés à signaler les grossesses en appelant le1-877-311-8972 ou en se rendant sur http://www.pregnancystudies.org/participate-ina-study/.

Résumé des risques

L’utilisation d’ARAVA est contre-indiquée chez les femmes enceintesen raison du risque potentiel pour le fœtus. Dans les études de reproduction chez l’animal, l’administration orale de léflunomide pendant l’organogenèse à une dose de 1/10 de etéquivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) basée sur l’ASC,respectivement chez le rat et le lapin, a provoqué une tératogénicité (rats et lapins) et une embryo-léthalité (rats) . Les données du registre d’exposition pendant la grossesse ne sont pas disponibles à l’heure actuelle pour informer de la présence ou de l’absence de risque associé à l’utilisation d’ARAVA pendant la grossesse. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées est inconnu. Le risque de fond de malformations congénitales majeures dans la population générale des États-Unis est de 2 à 4 % et celui de fausse couche de 15 à 20 % des grossesses cliniquement reconnues. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte alors qu’elle prend ce médicament, arrêter le traitement par ARAVA, informer la patiente du risque potentiel pour le ftus et effectuer la procédure d’élimination accélérée des médicaments afin d’obtenir des concentrations de tériflunomide inférieures à 0,02 mg/l (0.02 mcg/mL) .

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux/néonataux

La diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif, le tériflunomide, en instaurant une procédure d’élimination accélérée du médicament dès qu’une grossesse est détectée peut diminuer le risque pour le fœtus lié à ARAVA. La procédure d’élimination accélérée du médicament comprend la vérification que la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/L. .

Données

Données animales

Dans une étude sur le développement embryofoetal, des rates gravidesadministrant du léflunomide pendant l’organogenèse, des jours 7 à 19 de la gestation, à des adoses d’environ 1/10 de la MRHD (sur la base de l’ASC à une dose orale maternelle de15 mg/kg), des effets tératogènes, plus particulièrement une anophtalmie ou une microophtalmieet une hydrocéphalie interne, ont été observés. Dans ces conditions d’exposition, le léflunomide a également entraîné une diminution du poids corporel de la mère et une augmentation de la mortalité embryonnaire avec une diminution du poids corporel du fœtus pour les fœtus survivants.Dans une étude sur le développement embryofœtal, chez des lapines gravides auxquelles on a administré du léflunomide pendant l’organogenèse, du 6e au 18e jour de gestation, à une dose approximativement équivalente à la MRHD (sur la base de l’ASC, à une dose orale maternelle de 10 mg/kg), on a observé une observation tératogène de sternèbres fusionnées et dysplasiques. Le léflunomide n’était pas tératogène chez les rats et les lapins à des doses approximativement égales à 1/150 et 1/10 de la MRHD, respectivement (sur une base d’ASC à la dose orale maternelle de 1 mg/kg chez les rats et les lapins).

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, lorsque des femelles ont été traitées par le léflunomide à une dose approximativement égale à 1/100 de la MRHD (sur une base d’ASC à une dose maternelle de 1.25 mg/kg) commençant 14 jours avant l’accouplement et se poursuivant jusqu’à la fin de la lactation, la progéniture a présenté des diminutions marquées (plus de 90 %) de la survie postnatale.

Lactation

Résumé des risques

Les études cliniques sur la lactation n’ont pas été menées pour évaluer la présence d’ARAVA dans le lait maternel, les effets d’ARAVA sur l’enfant allaité ou les effets d’ARAVA sur la production de lait. En raison du potentiel d’effets indésirables graves d’ARAVA chez un enfant allaité,conseillez à une femme qui allaite d’interrompre l’allaitement pendant le traitement par ARAVA.

Femmes et hommes à potentiel reproductif

L’ARAVA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Informez les femmes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes d’informer immédiatement leur professionnel de santé si une grossesse survient ou est suspectée pendant le traitement . Les femmesrecevant un traitement par ARAVA qui souhaitent devenir enceintes doivent arrêter ARAVAet subir une procédure d’élimination accélérée du médicament afin d’atteindre des concentrations de plasmateriflunomide inférieures à 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) .

Test de grossesse

Exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréeravant de commencer le traitement par ARAVA.

Contraception

Femmes

Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ARAVA et lors d’une procédure d’élimination du médicament jusqu’à vérification que la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0.02 mg/L .

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ARAVA chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

L’innocuité et l’efficacité d’ARAVA dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) à évolution polyarticulaire ont été évaluées dans le cadre d’un seul essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un traitement actif chez 94 patients pédiatriques (randomisation 1:1) atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) à évolution polyarticulaire telle que définie par l’American College of Rheumatology (ACR). Dans cette population, le traitement par ARAVA s’est révélé inefficace.

La sécurité d’emploi d’ARAVA a été étudiée chez 74 patients atteints d’AJI à évolution polyarticulaire âgés de 3 à 17 ans (47 patients de l’étude contrôlée active et 27 d’une étude ouverte de sécurité et de pharmacocinétique). Les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, ulcères buccaux, infections des voies respiratoires supérieures, alopécie, éruptions cutanées, céphalées et vertiges. Les effets indésirables moins fréquents étaient l’anémie, l’hypertension et la perte de poids. Quatorze patients pédiatriques ont présenté des élévations des ALAT et/ou des ASAT, neuf entre 1,2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, cinq entre 3 et 8 fois la limite supérieure de la normale.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les essais cliniques contrôlés (essais 1, 2 et 3) d’ARAVA, 234 sujets étaient âgés de 65 ans et plus . Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus âgés ne peut être exclue. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Infirmité hépatique

Des études dédiées à l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du léflunomide n’ont pas été menées. Compte tenu de la nécessité de métaboliser le léflunomide en espèces actives, du rôle du foie dans l’élimination/recyclage du médicament et du risque possible d’augmentation de la toxicité hépatique, l’utilisation d’ARAVA chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’est pas recommandée.

Infirmité rénale

Des études dédiées de l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du léflunomide n’ont pas été menées. Étant donné que le rein joue un rôle important dans l’élimination du médicament, il convient d’être prudent lorsqu’ARAVA est administré à ces patients.