Jennifer Jason Leigh est née Jennifer Lee Morrow à Los Angeles, en Californie, fille de l’écrivain Barbara Turner et de l’acteur Vic Morrow. Son père était d’origine juive russe et sa mère d’ascendance juive autrichienne. Elle est la sœur de Carrie Ann Morrow et la demi-sœur de l’actrice Mina Badie.
Les parents de Jennifer ont divorcé quand elle avait deux ans. Jennifer a travaillé dans son premier film à l’âge de neuf ans, dans un rôle non parlant pour le film Death of a Stranger (L’espion qui n’a jamais existé (1976)). À 14 ans, elle participe à des ateliers d’été d’art dramatique donnés par Lee Strasberg et décroche un rôle dans le téléfilm de Disney The Magical World of Disney : The Young Runaways (1978), et reçoit son adhésion à la Screen Actors Guild dans un épisode de la série télévisée Baretta (1975) lorsqu’elle a 16 ans. Jennifer joue dans plusieurs téléfilms et abandonne la Pacific Palisades High School six semaines avant l’obtention de son diplôme pour jouer son rôle principal dans le film Eyes of a Stranger (1981). Son premier grand succès est le rôle principal féminin dans Fast Times at Ridgemont High (1982).
Jennifer a été mariée au scénariste et réalisateur Noah Baumbach de 2005 à 2013, et les deux ont un fils.