EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont également abordés ailleurs dans la notice :
- Saignement
- Dyspnée
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
BRILINTA a fait l’objet d’une évaluation de la sécurité d’emploi chez plus de 32 000 patients.
Saignement dans PLATO (Réduction du risque d’événements thrombotiques dans les SCA)
La figure 1 est un tracé du délai avant le premier événement hémorragique majeur non-CABG.
Figure 1 : Estimation de Kaplan-Meier du délai avant le premier événement hémorragique majeur non-CABG défini par PLATO (PLATO)
La fréquence des saignements dans PLATO est résumée dans les tableaux 1 et 2. Environ la moitié des événements hémorragiques majeurs non-CABG se sont produits dans les 30 premiers jours.
Tableau 1 : Saignements non liés auCABG related bleeds (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| n (%) patients avec événement | n (%) patients avec événement | |
| PLATO majeur + mineur | 713 (7.7) | 567 (6,2) | Majeur | 362 (3,9) | 306 (3.3) | Fatale/mise en danger de la vie d’autrui | 171 (1,9) | 151 (1,6) |
| Fatale | 15 (0.2) | 16 (0,2) |
| Hémorragie intracrânienne (fatale/mettant la vie en danger) | 26 (0,3) | 15 (0.2) | PLATO Hémorragie mineure : nécessite une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement. PLATO Hémorragie majeure : l’un des cas suivants : fatal ; intracrânien ; intrapéricardique avec tamponnade cardiaque ; choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant une intervention ; significativement invalidant (ex, intraoculaire avec perte de vision permanente) ; associé à une diminution de l’Hb d’au moins 3 g/dL (ou une chute de l’hématocrite (Hct) d’au moins 9 %) ; transfusion de 2 unités ou plus. PLATO Saignement majeur, fatal/mettant la vie en danger : tout saignement majeur tel que décrit ci-dessus et associé à une diminution de l’Hb de plus de 5 g/dL (ou une chute de l’hématocrite (Hct) d’au moins 15 %) ; transfusion de 4 unités ou plus. Fatal : événement hémorragique ayant directement conduit au décès dans les 7 jours. * 90 mg BID |
Aucun facteur démographique de base n’a modifié le risque relatif de saignement avec BRILINTA par rapport au clopidogrel.
Dans le cadre de l’étude PLATO, 1584 patients ont subi un pontage coronarien. Les pourcentages de ces patients qui ont saigné sont présentés dans la figure 2 et le tableau 2.
Figure 2 : Hémorragie ‘majeure fatale/mettant la vie en danger’ liée au CABG en fonction du nombre de jours entre la dernière dose du médicament à l’étude et l’intervention de CABG (PLATO)
L’axe X représente les jours écoulés depuis la dernière dose du médicament étudié avant le CABG.
Le protocole PLATO recommandait une procédure pour retenir le médicament à l’étude avant un CABG ou une autre chirurgie majeure sans lever l’insu. Si la chirurgie était élective ou non urgente, le médicament à l’étude était interrompu temporairement, comme suit : Si la pratique locale était de permettre aux effets antiplaquettaires de se dissiper avant l’intervention chirurgicale, les capsules (clopidogrel en aveugle) étaient suspendues 5 jours avant l’intervention et les comprimés (ticagrelor en aveugle) étaient suspendus pendant un minimum de 24 heures et un maximum de 72 heures avant l’intervention. Si la pratique locale consistait à pratiquer la chirurgie sans attendre la dissipation des effets antiplaquettaires, les capsules et les comprimés étaient suspendus 24 heures avant la chirurgie et l’utilisation d’aprotinine ou d’autres agents hémostatiques était autorisée. Si la pratique locale consistait à utiliser la surveillance de l’IPA pour déterminer quand la chirurgie pouvait être effectuée, les capsules et les comprimés étaient suspendus en même temps et les procédures de surveillance habituelles suivies.
T Ticagrelor ; C Clopidogrel.
Tableau 2 : CABG-(PLATO)
| BRILINTA* N=770 |
Clopidogrel N=814 |
|
| n (%) patients avec événement | n (%) patients avec événement | |
| PLATO Total Majeur | 626 (81.3) | 666 (81,8) | F atal/Mise en danger de la vie d’autrui | 337 (43,8) | 350 (43,0) | Fatal | 6(0,8) | 7 (0.9) | PLATO Hémorragie majeure : l’une des suivantes : fatale ; intracrânienne ; intrapéricardique avec tamponnade cardiaque ; choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant une intervention ; significativement invalidante (ex, intraoculaire avec perte de vision permanente) ; associé à une diminution de l’Hb d’au moins 3 g/dL (ou une chute de l’hématocrite (Hct) d’au moins 9 %) ; transfusion de 2 unités ou plus. PLATO Hémorragie majeure, fatale/mettant la vie en danger : toute hémorragie majeure telle que décrite ci-dessus et associée à une diminution de l’Hb de plus de 5 g/dL (ou une chute de l’hématocrite (Hct) d’au moins 15 %) ; transfusion de 4 unités ou plus. * 90 mg BID |
Lorsque le traitement antiplaquettaire a été arrêté 5 jours avant le CABG, des saignements majeurs sont survenus chez 75 % des patients traités par BRILINTA et 79 % sous clopidogrel.
Autres effets indésirables dans PLATO
Les effets indésirables survenus à un taux de 4% ou plus dans PLATO sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables nonhémorragiques à un taux d’au moins 4% dans l’un ou l’autre groupe et plus fréquemment sous BRILINTA (PLATO)
| BRILINTA* N=9235 |
Clopidogrel N=9186 |
|
| Etourdissements | 4.5 | 3,9 | Nausea | 4,3 | 3.8 |
| * 90 mg BID | ||
Les saignements dans PEGASUS (Prévention secondaire chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde)
Les résultats globaux des événements hémorragiques dans l’étude PEGASUS sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Événements hémorragiques (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
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| Evénements / 1000 années-patients | Evénements 1 000 années-patients | ||
| TIMI majeure | 8 | 3 | Fatale | 1 | 1 |
| Hémorragie intracrânienne | . intracrânienne | 2 | 1 | TIMI majeur ou mineur | 11 | 5 |
| TIMI majeur : Hémorragie fatale, OU toute hémorragie intracrânienne, OU signes cliniquement manifestes d’hémorragie associés à une baisse de l’hémoglobine (Hgb) de ≥5 g/dL, ou à une chute de l’hématocrite (Hct) de ≥15 %. Fatal : événement hémorragique ayant directement entraîné le décès dans les 7 jours. TIMI Minor : Cliniquement apparent avec une diminution de 3 à 5 g/dL du taux d’hémoglobine. * 60 mg BID |
|||
Le profil de saignement de BRILINTA 60 mg par rapport à l’aspirine seule était cohérent dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par ex, selon l’âge, le sexe, le poids, la race, la région géographique, les affections concomitantes, le traitement concomitant, le stent et les antécédents médicaux) pour les événements hémorragiques TIMI majeurs et TIMI majeurs ou mineurs.
Autres effets indésirables dans PEGASUS
Les effets indésirables survenus dans PEGASUS à des taux de 3% ou plus sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Effets indésirables non hémorragiques rapportés dans >3.0% des patients du groupe de traitement par ticagrelor 60 mg (PEGASUS)
| BRILINTA* N=6958 |
Placebo N=6996 |
|
| Dyspnée | 14.2% | 5,5% |
| Etourdissements | 4,5% | 4,1% | Diarrhée | 3,3% | 2.5% |
| * 60 mg BID | ||
Saignement dans THEMIS (Prévention des événements CV majeurs chez les patients atteints de CAD et de diabète de type 2)
La courbe de Kaplan-.Meier du délai avant le premier événement hémorragique majeur TIMI est présentée dans la figure 3.
Figure 3 : Délai avant le premier événement hémorragique majeur TIMI (THEMIS)
T = Ticagrelor ; P = Placebo ; N = Nombre de patients
Les événements hémorragiques dans THEMIS sont présentés ci-dessous dans le tableau 6.
Tableau 6 : Événements hémorragiques (THEMIS)
| BRILINTA N=9562 |
Placebo N=9531 |
|
| Evénements / 1000 années-patients | Evénements / 1000 années-patients | |
| TIMI Majeur | 9 | 4 |
| TIMI Majeur ou mineure | 12 | 5 | TIMI majeure ou mineure ou nécessitant des soins médicaux | 46 | 18 | Hémorragie fatale | 1 | 0 | Hémorragie intracrânienne | . hémorragie | 3 | 2 |
Bradycardie
Dans une sous-étude Holter d’environ 3000 patients dans PLATO, plus de patients ont présenté des pauses ventriculaires avec BRILINTA (6.0%) qu’avec le clopidogrel (3,5%) dans la phase aiguë ; les taux étaient respectivement de 2,2% et 1,6% après 1 mois. PLATO, PEGASUS et THEMIS ont exclu les patients présentant un risque accru d’événements bradycardisants (par ex, les patients présentant un syndrome du sinus malade, un bloc AV de 2e ou 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie et non protégés par un stimulateur cardiaque).
Anomalies de laboratoire
Acide urique sérique
Dans PLATO, les taux d’acide urique sérique ont augmenté d’environ 0,6 mg/dl par rapport à la ligne de base sous BRILINTA 90 mg et d’environ 0,2 mg/dl sous clopidogrel. La différence a disparu dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement. Les rapports de goutte ne différaient pas entre les groupes de traitement dans PLATO (0,6 % dans chaque groupe).
Dans PEGASUS, les taux sériques d’acide urique ont augmenté d’environ 0,2 mg/dL par rapport aux valeurs initiales sous BRILINTA 60 mg et aucune élévation n’a été observée sous aspirine seule. La goutte est survenue plus fréquemment chez les patients sous BRILINTA que chez les patients sous aspirine seule (1,5 %, 1,1 %). Les concentrations sériques moyennes d’acide urique ont diminué après l’arrêt du traitement.
Créatinine sérique
Dans PLATO, une > augmentation de 50 % des taux de créatinine sérique a été observée chez 7,4 % des patients recevant BRILINTA 90 mg par rapport à 5,9 % des patients recevant du clopidogrel. Ces augmentations n’ont généralement pas progressé avec le traitement en cours et ont souvent diminué avec la poursuite du traitement. Des signes de réversibilité à l’arrêt du traitement ont été observés même chez les patients présentant les plus fortes augmentations pendant le traitement. Les groupes de traitement dans PLATO ne différaient pas pour les effets indésirables graves liés à la fonction rénale, tels que l’insuffisance rénale aiguë, l’insuffisance rénale chronique, la néphropathie toxique ou l’oligurie.
Dans PEGASUS, la concentration de créatinine sérique a augmenté de >50% chez environ 4% des patients recevant BRILINTA 60 mg, de façon similaire à l’aspirine seule. La fréquence des effets indésirables liés à la fonction rénale était similaire pour le ticagrélor et l’aspirine seule, quels que soient l’âge et la fonction rénale de départ.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation de BRILINTA après son homologation. Comme ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) a été rarement signalé lors de l’utilisation de BRILINTA. Le PTT est une affection grave qui peut survenir après une brève exposition (<2 semaines) et nécessite un traitement rapide.
Troubles du système immunitaire : Réactions d’hypersensibilité, y compris angioedème .
Troubles respiratoires : Apnée centrale du sommeil, respiration de Cheyne-Stokes
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée
Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Brilinta (comprimés de ticagrelor pour administration orale)
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