PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
L’arformotérol, l’énantiomère (R,R) du formotérol, est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques à longue durée d’action (agoniste bêta2) dont la puissance est deux fois supérieure à celle du formotérol racémique (qui contient à la fois les énantiomères (S,S) et (R,R)). L’énantiomère (S,S) est environ 1 000 fois moins puissant comme agoniste bêta2 que l’énantiomère (R,R). Bien qu’il soit reconnu que les récepteurs bêta2 sont les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta1 sont les récepteurs prédominants dans le coeur, les données indiquent qu’il existe également des récepteurs bêta2 dans le coeur humain, représentant 10 à 50 % du total des récepteurs bêta-adrénergiques. La fonction précise de ces récepteurs n’a pas été établie, mais ils soulèvent la possibilité que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
Les effets pharmacologiques des médicaments agonistes des bêta2-adrénergiques, dont l’arformotérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adényl cyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en 3′,5′-adénosine monophosphate cyclique (AMP cyclique). L’augmentation des niveaux intracellulaires d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique et une inhibition de la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes.
Des tests in vitro montrent que l’arformotérol est un inhibiteur de la libération des médiateurs des mastocytes, tels que l’histamine et les leucotriènes, par le poumon humain. L’arformotérol inhibe également l’extravasation de l’albumine plasmatique induite par l’histamine chez les cobayes anesthésiés et inhibe l’afflux d’éosinophiles induit par les allergènes chez les chiens présentant une hyperréactivité des voies respiratoires. La pertinence de ces résultats in vitro et chez l’animal pour l’homme est inconnue.
Pharmacodynamique
Sécurité systémique et relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Les effets indésirables prédominants des bêta2-agonistes inhalés surviennent suite à une activation excessive des récepteurs bêta-adrénergiques systémiques. Les effets indésirables les plus courants peuvent inclure des tremblements et des crampes des muscles squelettiques, de l’insomnie, de la tachycardie, des diminutions du potassium plasmatique et des augmentations du glucose plasmatique.
Effets sur les taux de potassium sérique et de glucose sérique
Les modifications du potassium sérique et du glucose sérique ont été évaluées dans une étude de dosage de la solution pour inhalation BROVANA deux fois par jour (5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg ; 215 patients atteints de BPCO) et une fois par jour (15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg ; 191 patients atteints de BPCO) chez des patients atteints de BPCO. 2 heures et 6 heures après l’administration de la dose à la semaine 0 (après la première dose), des modifications moyennes du potassium sérique allant de 0 à -0,3 mEq/L ont été observées dans les groupes recevant la solution pour inhalation BROVANA, des modifications similaires étant observées après 2 semaines de traitement. Des changements dans les niveaux moyens de glucose sérique, allant d’une diminution de 1,2 mg/dL à une augmentation de 32,8 mg/dL, ont été observés pour les groupes recevant la dose de solution d’inhalation BROVANA à la fois 2 et 6 heures après la dose, à la fois après la première dose et 14 jours de traitement quotidien.
Electrophysiologie
L’effet de la solution à inhaler BROVANA sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude de dosage après l’administration de doses multiples de la solution à inhaler BROVANA 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg deux fois par jour ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg une fois par jour pendant 2 semaines chez des patients atteints de BPCO. Des évaluations ECG ont été réalisées au départ, au moment de la concentration plasmatique maximale et tout au long de l’intervalle posologique. Différentes méthodes de correction de la fréquence cardiaque ont été employées, y compris une méthode spécifique au sujet et la méthode de Fridericia.
Par rapport au placebo, la modification moyenne du QTc spécifique au sujet, calculée sur l’intervalle posologique, était comprise entre -1,8 et 2,7 msec, indiquant un faible effet de la solution à inhaler BROVANA sur la repolarisation cardiaque après 2 semaines de traitement. La modification moyenne maximale de l’intervalle QTc spécifique au sujet pour la dose de 15 mcg de solution injectable BROVANA deux fois par jour était de 17,3 msec, contre 15,4 msec dans le groupe placebo. Aucune corrélation apparente du QTc avec la concentration plasmatique d’arformotérol n’a été observée.
Surveillance électrocardiographique chez les patients atteints de BPCO
L’effet de différentes doses de BROVANA solution pour inhalation sur le rythme cardiaque a été évalué à l’aide d’une surveillance Holter de 24 heures dans deux études de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur 1 456 patients atteints de BPCO (873 ont reçu BROVANA solution pour inhalation à des doses de 15 ou 25 mcg deux fois par jour ou 50 mcg une fois par jour ; 293 ont reçu un placebo ; 290 ont reçu du salmétérol). La surveillance Holter de 24 heures a été effectuée une fois au début de l’étude, et jusqu’à 3 fois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les taux d’apparition de nouvelles arythmies cardiaques non présentes au départ pendant la période de traitement en double aveugle de 12 semaines étaient similaires (environ 33-34 %) chez les patients ayant reçu la solution pour inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et chez ceux ayant reçu le placebo. Une augmentation liée à la dose des nouvelles arythmies apparues au cours du traitement a été observée chez les patients ayant reçu BROVANA solution pour inhalation 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour, soit 37,6 % et 40,1 %, respectivement. Les fréquences des nouveaux événements apparus sous traitement de tachycardie ventriculaire non soutenue (3-10 battements) et soutenue ( > 10 battements) étaient de 7,4 % et 1,1 % chez les patients ayant reçu BROVANA solution à inhaler 15 mcg deux fois par jour et de 6,9 % et 1,0 % chez les patients ayant reçu le placebo. Chez les patients ayant reçu la solution pour inhalation BROVANA à 25 mcg deux fois par jour et à 50 mcg une fois par jour, les fréquences de tachycardie ventriculaire non soutenue (6,2 % et 8,2 %, respectivement) et soutenue (1,0 % et 1,0 %, respectivement) étaient similaires. Cinq cas de tachycardie ventriculaire ont été rapportés en tant qu’événements indésirables (1 chez BROVANA Solution Inhalable 15 mcg deux fois par jour et 4 chez le placebo), deux de ces événements ayant conduit à l’arrêt du traitement (2 chez le placebo).
Il n’y a pas eu d’occurrences de base de fibrillation/flutter auriculaire observées lors de la surveillance Holter de 24 heures chez les patients traités par BROVANA Solution Inhalable 15 mcg deux fois par jour ou par le placebo. Une nouvelle fibrillation auriculaire/flutter apparue au cours du traitement est survenue chez 0,4 % des patients ayant reçu BROVANA solution pour inhalation 15 mcg deux fois par jour et 0,3 % des patients ayant reçu le placebo. Une augmentation liée à la dose de la fréquence de la fibrillation auriculaire/du flutter a été signalée dans les groupes recevant la solution pour inhalation BROVANA à 25 µg deux fois par jour et à 50 µg une fois par jour, soit 0,7 % et 1,4 %, respectivement. Deux cas de fibrillation/flutter auriculaire ont été signalés comme des événements indésirables (1 dans le groupe BROVANA Solution Inhalable 15 mcg deux fois par jour et 1 dans le groupe placebo).
Des augmentations liées à la dose de la variation maximale moyenne de la fréquence cardiaque dans les 12 heures suivant l’administration ont également été observées après 12 semaines d’administration de BROVANA Solution Inhalable 15 mcg deux fois par jour (8,8 bpm), 25 mcg deux fois par jour (9.9 bpm) et 50 mcg une fois par jour (12 bpm) par rapport au placebo (8,5 bpm).
Tachyphylaxie/Tolérance
Une tolérance aux effets des bêta-agonistes inhalés peut survenir en cas d’utilisation chronique et régulière.
Dans deux essais cliniques contrôlés par placebo menés chez des patients atteints de BPCO et portant sur environ 725 patients chacun, l’efficacité globale de la solution à inhaler BROVANA a été maintenue pendant toute la durée de l’essai, soit 12 semaines. Cependant, une tolérance à l’effet bronchodilatateur de la solution pour inhalation BROVANA a été observée après 6 semaines de traitement, mesurée par une diminution du VEMS minimum. L’amélioration du VEMS à la fin de l’intervalle posologique de 12 heures a diminué d’environ un tiers (22,1 % d’amélioration moyenne après la première dose contre 14,6 % à la semaine 12). La tolérance à l’effet bronchodilatateur du VEMS creux de BROVANA solution pour inhalation ne s’est pas accompagnée d’autres manifestations cliniques de tolérance dans ces essais.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique (PK) de l’arformotérol a été étudiée chez des sujets sains, des sujets âgés, des sujets insuffisants rénaux et hépatiques et des patients atteints de BPCO après la nébulisation de la dose thérapeutique recommandée et de doses allant jusqu’à 96 µg.
Absorption
Chez des patients atteints de BPCO ayant reçu 15 mcg d’arformotérol toutes les 12 heures pendant 14 jours, la concentration plasmatique maximale moyenne à l’état d’équilibre (R,R)-formotérol (Cmax) et l’exposition systémique (AUC0-12h) étaient respectivement de 4,3 pg/mL et 34,5 pg-hr/mL. Le temps médian de concentration plasmatique maximale du (R,R)-formotérol à l’état d’équilibre (tmax) a été observé environ une demi-heure après l’administration du médicament.
L’exposition systémique au (R,R)-formotérol a augmenté linéairement avec la dose chez les patients atteints de BPCO après l’administration de doses d’arformotérol de 5 µg, 15 µg ou 25 µg deux fois par jour pendant 2 semaines ou de 15 µg, 25 µg ou 50 µg une fois par jour pendant 2 semaines.
Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, lorsque l’arformotérol 15 mcg en solution pour inhalation et 12 et 24
Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, lorsque l’arformotérol 15 mcg en solution pour inhalation et 12 et 24 mcg de fumarate de formotérol en poudre pour inhalation (Foradil® Aerolizer®) était administré deux fois par jour pendant 2 semaines, l’indice d’accumulation était d’environ 2.5 sur la base des concentrations plasmatiques de (R,R)-formotérol dans les trois traitements. À l’état d’équilibre, les moyennes géométriques de l’exposition systémique (ASC0-12h) au (R,R)-formotérol après l’administration de 15 µg de solution pour inhalation d’arformotérol et de 12 µg de fumarate de formotérol en poudre pour inhalation étaient de 39,33 pg-hr/mL et 33,93 pg-hr/mL, respectivement (rapport 1,16 ; IC à 90 % 1,00, 1,35), tandis que les moyennes géométriques de la Cmax étaient de 4,30 pg/mL et 4.75 pg/mL, respectivement (rapport 0,91 ; IC à 90 % 0,76, 1,09).
Dans une étude menée chez des patients asthmatiques, le traitement par l’arformotérol 50 mcg avec un prétraitement et un post-traitement au charbon actif a entraîné une diminution géométrique moyenne de l’ASC0-6h du (R,R)-formotérol de 27 % et de la C de 23 % par rapport au traitement par l’arformotérol 50 mcg seul. Cela suggère qu’une partie substantielle de l’exposition systémique au médicament est due à l’absorption pulmonaire.
Distribution
La liaison de l’arformotérol aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 52 à 65 % à des concentrations de 0,25, 0,5 et 1,0 ng/mL d’arformotérol radiomarqué. Les concentrations d’arformotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles atteintes dans le plasma après inhalation de doses multiples de 50 mcg d’arformotérol.
Métabolisme
Des études de profilage in vitro dans les hépatocytes et les microsomes hépatiques ont montré que l’arformotérol est principalement métabolisé par conjugaison directe (glucuronidation) et secondairement par O-déméthylation. Au moins cinq isozymes de l’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) humaine catalysent la glucuronidation de l’arformotérol in vitro. Deux isozymes du cytochrome P450 (CYP2D6 et secondairement CYP2C19) catalysent la O-déméthylation de l’arformotérol.
L’arformotérol a été presque entièrement métabolisé après administration orale de 35 µg d’arformotérol radiomarqué chez huit sujets sains. La conjugaison directe de l’arformotérol avec l’acide glucuronique était la principale voie métabolique. La plupart des substances liées au médicament dans le plasma et l’urine étaient sous forme de glucuronide ou de sulfate conjugués de l’arformotérol. La O-déméthylation et les conjugués du métabolite Odesméthyl étaient des métabolites relativement mineurs représentant moins de 17% de la dose récupérée dans les urines et les fèces.
Elimination
Après administration d’une dose orale unique d’arformotérol radiomarqué à huit sujets masculins en bonne santé, 63% de la dose radioactive totale a été récupérée dans les urines et 11% dans les fèces dans les 48 heures. Un total de 89 % de la dose radioactive totale a été récupéré dans les 14 jours, dont 67 % dans les urines et 22 % dans les fèces. Environ 1 % de la dose a été récupéré sous forme d’arformotérol inchangé dans les urines sur 14 jours. La clairance rénale était de 8,9 L/h pour l’arformotérol inchangé chez ces sujets.
Chez des patients atteints de BPCO ayant reçu 15 mcg d’arformotérol inhalé deux fois par jour pendant 14 jours, la demi-vie terminale moyenne de l’arformotérol était de 26 heures.
Populations particulières
Genre
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu’il n’y avait pas d’effet du sexe sur la pharmacocinétique de l’arformotérol.
Race
L’influence de la race sur la pharmacocinétique de l’arformotérol a été évaluée en utilisant une analyse pharmacocinétique de population et des données provenant de sujets sains. Il n’y avait pas d’impact cliniquement significatif de la race sur le profil pharmacocinétique de l’arformotérol.
Gériatrique
Le profil pharmacocinétique de l’arformotérol chez 24 sujets âgés (65 ans ou plus) a été comparé à une cohorte plus jeune de 24 sujets (18-45 ans) appariés pour le poids corporel et le sexe. Aucune différence significative de l’exposition systémique (ASC et Cmax) n’a été observée lorsque les deux groupes ont été comparés.
Enfants
La pharmacocinétique de l’arformotérol n’a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques.
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique de l’arformotérol a été évalué chez 24 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. L’exposition systémique (C et ASC) à l’arformotérol a été multipliée par 1,3 à 2,4 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique par rapport à 16 sujets témoins sains appariés démographiquement. Aucune relation claire entre l’exposition au médicament et la sévérité de l’insuffisance hépatique n’a été observée. BROVANA solution pour inhalation doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
L’impact de la maladie rénale sur la pharmacocinétique de l’arformotérol a été étudié chez 24 sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’exposition systémique (ASC et Cmax) à l’arformotérol était similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets témoins sains appariés démographiquement.
Interaction médicamenteuse
Lorsque la paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a été co-administrée avec BROVANA solution pour inhalation à l’état d’équilibre, l’exposition à l’un ou l’autre des médicaments n’a pas été modifiée. Des ajustements de la posologie de BROVANA solution pour inhalation ne sont pas nécessaires lorsque le médicament est administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
L’arformotérol n’a pas inhibé les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11 à des > concentrations 1 000 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maximales attendues après une dose thérapeutique.
Pharmacogénomique
L’arformotérol est éliminé par l’action de multiples enzymes de métabolisation des médicaments. La glucuronidation directe de l’arformotérol est médiée par plusieurs enzymes UGT et constitue la principale voie d’élimination. La O-désméthylation est une voie secondaire catalysée par les enzymes CYP2D6 et CYP2C19. Chez les sujets par ailleurs sains présentant une activité enzymatique réduite du CYP2D6 et/ou de l’UGT1A1, il n’y a pas eu d’impact sur l’exposition systémique à l’arformotérol par rapport aux sujets présentant une activité enzymatique normale du CYP2D6 et/ou de l’UGT1A1.
Toxicologie et / ou pharmacologie animale
Pharmacologie animale
Dans les études animales portant sur ses effets cardiovasculaires, l’arformotérol a induit des augmentations dose-dépendantes de la fréquence cardiaque et des diminutions de la pression artérielle cohérentes avec sa pharmacologie en tant qu’agoniste bêta-adrénergique. Chez le chien, à des expositions systémiques supérieures à celles prévues en clinique, l’arformotérol a également induit des effets pharmacologiques exagérés d’un agoniste bêta-adrénergique sur la fonction cardiaque, mesurés par électrocardiogramme (tachycardie sinusale, battements prématurés auriculaires, battements d’échappement ventriculaires, PVC).
Des études sur des animaux de laboratoire (miniporcs, rongeurs et chiens) ont mis en évidence la survenue d’arythmies et de mort subite (avec mise en évidence histologique de nécrose myocardique) lors de l’administration simultanée de bêta-agonistes et de méthylxanthines. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.
Etudes de toxicologie de la reproduction
Il a été démontré que l’arformotérol est tératogène chez le rat sur la base de la constatation d’une omphalocèle (hernie ombilicale), une malformation, à des doses orales de 1 mg/kg et plus (exposition ASC environ 370 fois l’exposition adulte à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation). Une augmentation des pertes de petits à la naissance et pendant l’allaitement et une diminution du poids des petits ont été observées chez les rats à des doses orales de 5 mg/kg et plus (exposition ASC approximativement 1100 fois l’exposition adulte à la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée). Des retards de développement ont été mis en évidence avec une dose orale de 10 mg/kg (exposition ASC environ 2400 fois l’exposition adulte à la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée).
Il a été démontré que l’arformotérol est tératogène chez le lapin sur la base des constatations d’un rein droit mal positionné, une malformation, à des doses orales de 20 mg/kg et plus (exposition ASC environ 8400 fois l’exposition adulte à la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée). Des malformations comprenant une brachydactylie, une aorte bulbeuse et des kystes hépatiques ont été observées à des doses de 40 mg/kg et plus (environ 22 000 fois la dose journalière maximale recommandée par inhalation chez l’adulte sur une base de mg/m²). Des malformations comprenant une adactylie, une dysgénésie lobulaire du poumon et une anomalie du septum interventriculaire ont été observées à la dose de 80 mg/kg (environ 43 000 fois la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée chez l’adulte sur une base de mg/m²). Une embryolétalité a été observée à 80 mg/kg/jour (environ 43 000 fois la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée chez l’adulte sur une base de mg/m²). Une diminution du poids corporel des petits a été observée à des doses de 40 mg/kg/jour et plus (environ 22 000 fois la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base de mg/m²). Aucun résultat tératogène n’a été observé chez les lapins avec une dose orale de 10 mg/kg et moins (exposition de l’ASC environ 4900 fois l’exposition adulte à la dose d’inhalation quotidienne maximale recommandée).
Etudes cliniques
Essais sur la BPCO chez l’adulte
BROVANA (tartrate d’arformotérol) solution pour inhalation a été étudié dans deux essais identiques, en double aveugle, contrôlés par placebo et actif, randomisés, multicentriques, à groupes parallèles, menés aux États-Unis (essai clinique A et essai clinique B). Au total, 1 456 patients adultes (tranche d’âge : 34 à 89 ans ; âge moyen : 63 ans ; sexe : 860 hommes et 596 femmes) atteints de MPOC et dont le VEMS moyen était de 1,3 L (42 % de la valeur prédite) ont été recrutés dans les deux essais cliniques. La répartition raciale/ethnique dans ces deux essais comprenait 1383 caucasiens, 49 noirs, 10 asiatiques et 10 hispaniques, et 4 patients classés comme autres. Le diagnostic de BPCO était basé sur un diagnostic clinique antérieur de BPCO, des antécédents de tabagisme (plus de 15 paquets-années), l’âge (au moins 35 ans), les résultats de la spirométrie (VEMS de base ≤ 65 % de la valeur prédite et > 0,70 L, et un rapport VEMS/capacité vitale forcée (CVF) ≤ 70 %). Environ 80 % des patients de ces études présentaient une réversibilité du bronchodilatateur, définie comme une augmentation de 10 % ou plus du VEMS après l’inhalation de 2 actionnements (180 mcg d’albutérol racémique à partir d’un aérosol-doseur). Les deux essais ont comparé la solution pour inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour (288 patients), 25 mcg deux fois par jour (292 patients), 50 mcg une fois par jour (293 patients) avec un placebo (293 sujets). Les deux essais comprenaient le salmétérol en aérosol pour inhalation, 42 mcg deux fois par jour comme comparateur actif (290 patients).
Dans les deux essais de 12 semaines, BROVANA Solution Inhalatoire 15 mcg deux fois par jour a entraîné un changement statistiquement significatif d’environ 11 % du VEMS moyen (mesuré par le pourcentage de changement par rapport au VEMS de base de l’étude à la fin de l’intervalle de dosage sur les 12 semaines de traitement, le critère d’efficacité principal) par rapport au placebo. Comparativement à la solution pour inhalation BROVANA à 15 mcg deux fois par jour, la solution pour inhalation BROVANA à 25 mcg deux fois par jour et à 50 mcg une fois par jour n’a pas apporté un avantage supplémentaire suffisant sur une variété de paramètres, y compris le VEMS, pour justifier l’utilisation de doses plus élevées. Les graphiques de la variation moyenne des valeurs du VEMS obtenues au cours des 12 heures suivant l’administration de la dose pour le groupe recevant la solution pour inhalation BROVANA à 15 mcg deux fois par jour et pour le groupe placebo sont présentés aux figures 1 et 2 de l’essai clinique A, ci-dessous. Les graphiques comprennent la variation moyenne du VEMS observée après la première dose et après 12 semaines de traitement. Les résultats de l’essai clinique B sont similaires.
Figure 1 : Changement moyen du VEMS au fil du temps pour l’essai clinique A à la semaine 0 (jour 1)
Figure 2 : Variation moyenne du VEMS dans le temps pour l’essai clinique A à la semaine 12
La solution pour inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour a significativement amélioré la bronchodilatation par rapport au placebo au cours des 12 heures suivant l’administration (VEMS AUC0-12h). Cette amélioration a été maintenue au cours de la période d’étude de 12 semaines.
Après la première dose de BROVANA Solution Inhalable 15 mcg, le temps médian d’apparition de la bronchodilatation, définie par une augmentation du VEMS de 15 %, est survenu à 6,7 min. Lorsqu’elle est définie par une augmentation du VEMS de 12 % et de 200 ml, le délai d’apparition de la bronchodilatation était de 20 min après l’administration. L’effet bronchodilatateur maximal a généralement été observé dans les 1 à 3 heures suivant l’administration de la dose.
Dans les deux essais cliniques, par rapport au placebo, les patients traités par BROVANA solution pour inhalation ont montré des améliorations des débits expiratoires de pointe, de l’utilisation d’ipratropium supplémentaire et d’albutérol de secours.