Développé il y a plus de 70 ans comme agent de chimiothérapie anti-folate, le méthotrexate (MTX) est un « médicament essentiel » de l’OMS qui est maintenant largement employé comme traitement de première ligne dans les maladies auto-immunes et inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le psoriasis et la maladie de Crone. Pour ces maladies, les patients prennent généralement une faible dose hebdomadaire de MTX – un traitement qui permet de contrôler efficacement l’inflammation chez des dizaines de millions de personnes dans le monde. Bien qu’il soit indubitablement efficace, notre compréhension du mécanisme d’action anti-inflammatoire du MTX à faible dose est incomplète. En particulier, le dogme de longue date selon lequel ce médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) agit par la voie des folates ne semble pas résister à un examen approfondi. Récemment, le MTX a été identifié comme un inhibiteur de l’activité de la voie JAK/STAT, une suggestion soutenue par de nombreux éléments de preuve indépendants. Il est intriguant de constater que la voie JAK/STAT est centrale dans les systèmes inflammatoire et immunitaire et qu’elle est déjà ciblée par d’autres traitements de la PR. Nous suggérons que l’activité DMARD du MTX est susceptible d’être largement médiée par son inhibition de la signalisation de la voie JAK/STAT, tandis que nombre de ses effets secondaires sont probablement associés à la voie des folates. Cet aperçu du mécanisme d’action du MTX ouvre la possibilité de réadapter ce médicament peu coûteux, sûr et efficace pour le traitement d’autres maladies associées à la voie JAK/STAT.