MISES EN GARDE
Il est important de reconnaître que des troubles hépatiques fatals et non fatals de type idiosyncrasique ou hypersensible peuvent survenir lors d’un traitement par Dantrium.
Au début du traitement par Dantrium, il est souhaitable d’effectuer des études de la fonction hépatique (SGOT, SGPT, alcalinephosphatase, bilirubine totale) pour obtenir une valeur de référence ou pour établir s’il existe une maladie hépatique préexistante. Si des anomalies hépatiques de base existent et sont confirmées, il est clairement possible que le potentiel d’hépatotoxicité duDantrium soit accru, bien qu’une telle possibilité n’ait pas encore été établie.
Les études de la fonction hépatique (par exemple, SGOT ou SGPT) doivent être réalisées à des intervalles appropriés pendant le traitement par leDantrium. Si ces études révèlent des valeurs anormales, le traitement doit généralement être interrompu.Ce n’est que lorsque les bénéfices du médicament ont été d’une importance majeure pour le patient que la réinitialisation ou l’interruption du traitement doit être envisagée. Certains patients ont révélé un retour à des valeurs de laboratoire normales face à la poursuite du traitement alors que d’autres non.
Si des symptômes compatibles avec une hépatite, accompagnés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’un ictère apparaissent, le Dantrium doit être arrêté. Si elles sont causées par le Dantrium et détectées précocement, les anomalies de la fonction hépatique sont typiquement revenues à la normale à l’arrêt du médicament. Le traitement par le Dantrium a été réintroduit chez quelques patients qui ont développé des signes cliniques et/ou biologiques de lésions hépatocellulaires. Si un tel rétablissement du traitement est effectué, il ne doit être tenté que chez les patients qui ont clairement besoin du Dantrium et seulement après la disparition des symptômes antérieurs et des anomalies de laboratoire. Le patient doit être hospitalisé et le médicament doit être repris à des doses très faibles et progressivement croissantes. Les contrôles de laboratoire doivent être fréquents et le médicament doit être retiré immédiatement en cas d’indication d’une atteinte hépatique récurrente. Certains patients ont réagi par des signes indubitables d’anomalie hépatique lors de l’administration d’une dose de provocation, alors que d’autres n’ont pas réagi.
Le Dantrium doit être utilisé avec une prudence particulière chez les femmes et chez les patients de plus de 35 ans en raison d’une probabilité apparemment plus grande de maladie hépatocellulaire induite par le médicament, potentiellement fatale, dans ces groupes.Les rapports spontanés suggèrent une proportion plus élevée d’événements hépatiques à issue fatale chez les patients âgés recevant du Dantrium. Cependant, la majorité de ces cas étaient compliqués par des facteurs de confusion tels que des maladies intercurrentes et/ou des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques (voir sous-section Utilisation gériatrique).
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
La sécurité à long terme du Dantrium chez l’homme n’a pas été établie. Des études chroniques chez le rat, le chien et le singe à des doses supérieures à 30 mg/kg/jour ont montré une dépression de la croissance ou du poids et des signes d’hépatopathie et de néphropathie d’occlusion possible, tous réversibles à l’arrêt du traitement. Des rats femelles Sprague-Dawley nourris au dantrolène sodium pendant 18 mois à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour ont montré une incidence accrue de tumeurs mammaires bénignes et malignes par rapport aux témoins concomitants. Au niveau de dose le plus élevé, on a observé une augmentation de l’incidence des néoplasmes lymphatiques bénins. Dans une étude de 30 mois aux mêmes niveaux de dose, également chez des rats Sprague-Dawley, le dantrolène sodium a produit une diminution du temps d’apparition des néoplasmes mammaires. Les rats femelles au niveau de dose le plus élevé ont montré une incidence accrue de lymphangiomes hépatiques et d’angiosarcomes hépatiques.
Le seul effet lié au médicament observé dans une étude de 30 mois chez des rats Fischer-344 était une réduction liée à la dose du temps d’apparition des tumeurs mammaires et testiculaires. Une étude de 24 mois sur des souris HaM/ICR n’a révélé aucune preuve d’activité cancérogène. La cancérogénicité chez l’homme ne peut être totalement exclue, de sorte que ce risque éventuel d’administration chronique doit être mis en balance avec les avantages du médicament (c’est-à-dire, après un essai à court terme) pour le patient individuel.
Le dantrolène sodium a donné des résultats positifs dans le test de mutagenèse bactérienne Ames S. Typhimurium en présence et en l’absence d’un système d’activation hépatique.
Grossesse
Grossesse de catégorie C
Des études de reproduction animale adéquates n’ont pas été menées avec le Dantrium. On ne sait pas non plus si le Dantrium peut causer des dommages mortels lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction. Le Dantrium ne doit être administré à une femme enceinte que si cela est clairement nécessaire.
L’accouchement
Dans une étude ouverte non randomisée, 21 patientes enceintes à terme ont reçu du Dantrium oral prophylactique à raison de 100 mg par jour pendant 2 à 10 jours avant l’accouchement. Le dantrolène a traversé facilement le placenta avec des taux de sang total maternel et fœtal à peu près égaux au moment de l’accouchement ; les taux néonataux ont ensuite chuté d’environ 50 % par jour pendant 2 jours avant de diminuer fortement. Aucun effet secondaire respiratoire et neuromusculaire néonatal n’a été détecté à faible dose. D’autres données, à des doses plus élevées, sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions plus définitives.
Mères allaitantes
Le Dantrium ne doit pas être utilisé chez les mères allaitantes.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La sécurité à long terme du Dantrium chez les patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans n’a pas été établie. En raison de la possibilité que les effets indésirables du médicament ne deviennent apparents qu’après de nombreuses années, une évaluation des bénéfices et des risques de l’utilisation à long terme du Dantrium est particulièrement importante chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques du Dantrium n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées dans la littérature n’ont pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux. Comme pour tous les patients recevant du Dantrium, il est recommandé que les patients âgés reçoivent la dose la plus faible compatible avec une réponse optimale. Les rapports spontanés suggèrent une proportion plus élevée d’événements hépatiques d’issue fatale chez les patients âgés recevant du Dantrium. Cependant, la majorité de ces casétaient compliqués par des facteurs de confusion tels que des maladies intercurrentes et/ou des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques (pour les détails de l’hépatotoxicité et sa gestion, voir les sections Boîte noire et Mises en garde).
PRECAUTIONS
Le Dantrium doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée, en particulier ceux atteints d’une maladie pulmonaire obstructive, et chez les patients dont la fonction cardiaque est sévèrement altérée en raison d’une maladie tomocardique. Le Dantrium est associé à un épanchement pleural avec éosinophilie associée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie ou de dysfonctionnement hépatique (voir rubrique MISES EN GARDE).