Je suis devenu écrivain scientifique, vers 1980, parce que je ne pensais pas que les mouches auxquelles des pattes poussaient sur la tête – ma recherche de doctorat – avaient beaucoup à voir avec la santé humaine ou la biologie. Aussi, lorsque j’ai aperçu les mots « A Human Homeotic Transformation » tout en bas de la table des matières du numéro de mai de l’American Journal of Human Genetics, j’ai été aussi rivé qu’une personne normale le serait en recevant un exemplaire de People avec une célébrité en couverture.
Des mutations homéotiques et des X-Files
Une mutation homéotique mélange les parties du corps, de sorte qu’une mouche se voit pousser une patte sur la tête, des antennes sur la bouche, ou arbore un double jeu d’ailes. La désignation des parties du corps commence au début de l’embryon, lorsque les cellules se ressemblent mais sont déjà destinées, grâce à des gradients de protéines « morphogènes » qui programment une région particulière pour élaborer des structures particulières. Mélangez les messages, et une jambe devient une antenne – ou, comme dans l’article de l’AJHG, un enfant développe deux mâchoires supérieures, au lieu d’une supérieure et d’une inférieure.
Je connaissais autrefois intimement les mutants homéotiques de Drosophila melanogaster, car je cartographiais archaïquement leurs gènes. Peu après avoir quitté le laboratoire de Thom Kaufman à l’Université de l’Indiana (où j’ai écrit une nouvelle romance sur les mouches à fruits, en plus de ma thèse), le post-doc Matt Scott et sa collègue étudiante Amy Weiner se dirigeaient vers l’homéobox, une séquence de 180 bases qui code une partie de protéine qui lie d’autres protéines qui activent des ensembles d’autres gènes – fabriquant un embryon, section par section.
Soon, les homéoboxes se sont retrouvés dans toutes sortes de génomes, affectant la position des pétales, des pattes et des segments larvaires, les gènes étant mystérieusement disposés sur leurs chromosomes dans l’ordre précis dans lequel ils sont déployés au cours du développement. Les mutants homéotiques ont même été la vedette d’un épisode de The X-Files.
Les mutations homéotiques provoquent quelques maladies humaines. Dans les lymphomes, les globules blancs font un détour sur la mauvaise lignée, et dans le syndrome de DiGeorge, le thymus et les parathyroïdes manquants et les oreilles, le nez, la bouche et la gorge anormaux font écho aux anomalies d’Antennapedia, la mouche à pattes sur la tête sur la photo. Des doigts supplémentaires ou fusionnés et diverses altérations osseuses proviennent également de mutations homéotiques.
Alas, aucune homéotique humaine ne me semblait aussi convaincante qu’une mouche à deux ailes – jusqu’à ce que je voie les photos des minuscules visages des enfants avec des mâchoires inférieures supérieures.
Deux mâchoires supérieures
La découverte des mutations homéotiques qui transforment une mâchoire inférieure (mandibule) en mâchoire supérieure (maxillaire) a commencé avec un pédiatre avisé. Michael L. Cunningham, MD, PhD, directeur du Seattle Children’s Craniofacial Center qui a également une formation en anatomie et en embryologie, examinait la mâchoire d’une petite fille atteinte de ce qui allait devenir le syndrome auriculocondylien ou SCA.
Cette affection, décrite à l’origine en 1978 et également appelée syndrome des « oreilles en point d’interrogation », peut tordre les oreilles en forme desdits signes de ponctuation et perturbe le développement de l’articulation temporomandibulaire et de la mandibule. La tête et la bouche sont si petites que les enfants doivent subir des interventions chirurgicales pour pouvoir respirer et manger normalement. L’AEC est une maladie rare : moins d’un nouveau-né sur 50 000 en est atteint.
Le Dr Cunningham a remarqué, en examinant la fillette en 1998, que la mâchoire inférieure présentait des zones osseuses inhabituelles qui fusionnaient avec ses pommettes. « Le fait de voir sa mandibule faire cela nous a donné l’idée que sa mâchoire inférieure était modelée comme une mâchoire supérieure. Et le fait que sa mère était également affectée m’a fait penser que nous avions trouvé une condition inédite », a-t-il déclaré.
Au fil des années, lorsque l’équipe du Dr Cunningham a soigné la petite fille, il a remarqué que des tissus charnus se formaient à l’intérieur de sa bouche des deux côtés de sa mandibule, qui ressemblaient aux moitiés d’un palais mou dupliqué avec une luette de chaque côté – ce qui est exactement ce qu’ils étaient, juste au mauvais endroit. « Il était évident que sa mâchoire inférieure avait le modèle d’un maxillaire et d’un zygoma (pommette) », se souvient-il.
Séquençage de l’exome complet
La recherche d’une mutation causale a commencé, comme le font souvent ces recherches, par un modèle animal – la souris Dlx5/Dlx6. Les mutations de ce gène Hox provoquent une petite mâchoire malformée chez la souris, une » malformation de la main/pied fendue » chez l’homme, et des pattes et des antennes qui surgissent là où elles n’ont pas leur place, ou qui manquent là où elles ont leur place, chez la mouche.
Mais lorsque le groupe de Cunningham et ses collaborateurs ont séquencé Dlx5/Dlx6 ainsi qu’un gène en aval appelé endothéline, chez le patient et chez quelques autres, les gènes ne présentaient aucune mutation. Quelque chose d’autre causait la mâchoire étrangement dupliquée/déficiente de l’ACS.
L’étape suivante : le séquençage de l’exome entier, grâce à la collaboration avec Mark J. Rieder, PhD, du département des sciences du génome de l’Université de Washington et des collaborateurs de France, d’Australie, de San Francisco et de Tucson. Ils ont comparé les parties des génomes codant pour les protéines dans les trios enfant-parent de cinq familles, en consultant quelques pedigrees supplémentaires fournis par d’autres chercheurs.
Les résultats ont été remarquables, à plusieurs égards.
Premièrement, les chercheurs ont découvert « deux causes génétiques distinctes d’un seul syndrome de malformation humaine… dans la même voie…. en une seule expérience », a déclaré Cunningham, en faisant référence à des gènes appelés PLCB4 et GNAI3. Tous deux affectent la voie de signalisation de l’endothéline, mais par des voies différentes : Les mutations de PLCB4 désactivent la stimulation, tandis que les mutations de GNAI3 renforcent un signal inhibiteur. Les indices proviennent de poissons zèbres ayant des mâchoires similaires et une mutation PLCB4. La mutation GNAI3, en revanche, n’avait pas d’équivalent animal connu. (Les chercheurs ne savent pas encore exactement comment les mutations provoquent l’ACS.)
Le deuxième résultat inattendu est que toutes les mutations des deux gènes affectent des acides aminés identiques chez tous les vertébrés, les mouches et même les champignons, ce qui indique que les gènes sont essentiels à la vie multicellulaire.
Troisièmement, les mutations ne sont pas dans les gènes Hox, mais dans leurs contrôles.
La grande image
La découverte de deux gènes à l’origine de l’ACS va sûrement aider au diagnostic de ce syndrome et de ceux qui lui sont liés. Mais les implications sont plus larges, de quatre manières.
#1 EVOLUTION Lorsque la mutation fait dérailler le développement de manière similaire dans des espèces aussi différentes qu’un humain et une mouche, la descendance d’un ancêtre commun est une explication beaucoup plus logique que des changements génétiques identiques répétés ou le fait d’être plaqué par un Créateur.
#2 SÉQUENCAGE DE L’EXOME ENTIER L’obsolescence se profile. « Le séquençage de l’exome est si puissant que les mutations ne seront bientôt plus ce que nous recherchons. Les mutations seront faciles à trouver, voire ennuyeuses. C’est la biologie qui sera délicate à comprendre : la fonction des protéines, la régulation de l’expression, l’épigénétique et la biologie du développement….. c’est à cela que nous consacrerons de plus en plus de temps », a déclaré Cunningham.
#3 MON CHOIX DE CARRIÈRE J’ai réalisé, avec l’élégant travail sur la double mâchoire dans lequel un maxillaire est vu de deux perspectives, que les mutations homéotiques sont une métaphore de ma carrière – utiliser mes connaissances en génétique pour communiquer les résultats de la recherche, plutôt que d’étudier les molécules et les mécanismes.
#4 ORGANISMES MODÈLES La découverte des mutations derrière l’ACS éclaire la valeur de la recherche sur les organismes modèles. Je vais rédiger des communiqués de presse pour la prochaine réunion 2012 sur les organismes modèles pour la biologie humaine – génétique du cancer, qui se tiendra à Washington du 17 au 20 juin. J’espère pouvoir bloguer en tant qu’invité du monde des vers, des poissons zèbres, des grenouilles et des souris – et bien sûr, de la noble mouche du vinaigre.