Le SRS entraîne un large spectre de caractéristiques physiques anormales et d’anomalies fonctionnelles. Un suivi multidisciplinaire et une intervention précoce et spécifique sont nécessaires pour une prise en charge optimale de ce groupe de patients.
4 Recommandation
4.1 Les patients atteints du SRS devraient recevoir des soins multidisciplinaires dans un centre d’expertise en SRS en coordination avec leur centre local. L’équipe multidisciplinaire doit être composée de surspécialistes pédiatriques tels qu’un endocrinologue (coordinateur), un gastroentérologue, un diététicien, un généticien clinique, une équipe craniofaciale, un chirurgien orthopédique, un neurologue, un orthophoniste et un psychologue. (A+++)
Alimentation précoce et soutien nutritionnel
Le nouveau-né typique atteint de SRS a un SDS de longueur inférieur au SDS de poids ; mais après la naissance, en raison d’un manque d’appétit, de difficultés d’alimentation et de problèmes gastro-intestinaux, le SDS de poids tombe en dessous du SDS de longueur4,17,73,81. Avec le temps, un retard de croissance progressif peut entraîner un déficit de longueur lié aux calories4,15,82.
Les difficultés d’alimentation et le retard de croissance sont considérablement plus fréquents chez les patients atteints de SRS que chez les enfants atteints de SGA mais pas de SRS4,17. Le retard de croissance chez les enfants atteints de SRS est probablement dû à une combinaison de facteurs, notamment des difficultés d’alimentation (faible appétit, problèmes oromoteurs et faible apport calorique qui en résulte) ainsi que des problèmes gastro-intestinaux fonctionnels et structurels. Des problèmes digestifs ou de malnutrition surviennent chez plus de 70 % des patients atteints de SRS82, notamment un reflux gastro-œsophagien sévère chez 55 % d’entre eux, qui entraîne souvent des vomissements persistants après l’âge d’un an. La constipation est également fréquente, en particulier après l’âge de 2 ans82. La cyproheptadine utilisée comme stimulant de l’appétit améliore la prise de poids dans d’autres pathologies pédiatriques83,84 ; cependant, des études spécifiques sur son utilisation dans le SRS sont nécessaires avant de pouvoir la recommander chez ces patients.
Les principaux objectifs thérapeutiques pour les 2 premières années de vie des patients atteints de SRS sont le soutien nutritionnel, la prévention de l’hypoglycémie et la récupération de tout déficit de longueur ou de taille lié aux calories, qui doivent être traités avant l’initiation du traitement par GH (voir les sections suivantes sur la prévention de l’hypoglycémie et le traitement par GH). Cependant, une surveillance attentive est nécessaire, en particulier pendant l’alimentation non volage, car un gain de poids de rattrapage rapide chez les enfants nés SGA a été associé à un risque accru de maladies métaboliques et cardiovasculaires plus tard dans la vie85.
Les enfants atteints de SRS ont une composition corporelle anormale avec une faible masse musculaire, et sont généralement légers pour leur longueur ou leur taille3,15,86,87. D’après notre expérience, la cible d’un statut nutritionnel sain est étroite et dépend de la masse musculaire innée individuelle, et même une légère suralimentation (par exemple, le poids >90% du poids idéal pour la longueur ou la taille) peut rapidement augmenter la masse grasse relative. Les objectifs suggérés pour les enfants âgés de 2 à 4 ans qui se préparent à recevoir une thérapie par la GH sont les suivants : poids de 75 à 85 % du poids du 50e centile pour la longueur ou la taille et/ou IMC de 12 à 14 kg/m2, en utilisant les mesures de la taille du côté le plus long si une différence notable de longueur des jambes est constatée (voir la section suivante sur la thérapie par la GH). Un poids inférieur à 70 % du poids idéal pour la longueur ou la taille compromet la vitesse de croissance, malgré le traitement par GH. Pour les enfants > de 4 ans, l’IMC cible optimal dépendra de leur masse musculaire. Deux groupes de patients font exception à cette observation. Premièrement, chez les patients atteints de LOM 11p15 qui ont une très faible masse musculaire et une asymétrie corporelle considérable, un IMC plus faible pourrait être adéquat (11-12 kg/m2). Deuxièmement, pour les patients avec upd(7)mat ayant une masse musculaire presque normale, un IMC plus élevé pourrait être acceptable (14-15 kg/m2).
5 Recommandations
5.1 Pour les objectifs nutritionnels dans les premières années de vie, nous recommandons la réplétion nutritionnelle* en étant conscients des dangers possibles d’un rattrapage postnatal rapide entraînant un risque métabolique accru ultérieur. (A+++)
5.2 Demander et/ou dépister précocement une dysmotilité intestinale (reflux gastro-œsophagien, retard de vidange gastrique et constipation) chez tous les enfants. (A+++)
5.3 Diagnostiquer et traiter tout problème oromoteur et/ou sensoriel qui affecte la prise orale des aliments. (A+++)
5.4 Chez les patients présentant un échec alimentaire sévère et ne répondant pas aux soins standards, il convient d’exclure les troubles anatomiques ou fonctionnels du tractus gastro-intestinal, tels que la malrotation. (A+++)
5.5 Éviter l’alimentation entérale par sonde nasogastrique ou gastrostomie chez un enfant capable de manger lorsqu’il existe une réplétion nutritionnelle adéquate. (A+++)
5.6 En cas de difficultés alimentaires extrêmes ou de reflux gastro-œsophagien, envisager une alimentation entérale par sonde de gastrostomie (avec ou sans fundoplication) ou par jéjunostomie transgastrique à profil bas en dernier recours pour se prémunir contre l’hypoglycémie et/ou la malnutrition. (A+++)
5.7 En cas d’alimentation entérale, prévenir une prise de poids excessive chez les enfants nourris de façon volontaire et non volontaire. (A++)
*La faible masse musculaire rend les cibles typiques d’IMC excessives dans cette population. Les cibles actuellement utilisées dans certains centres comprennent : Score de Waterlow 75-85% (Réf. 88) ; poids pour la longueur SDS -2 à -1 dans la première année de vie ; cible d’IMC SDS entre -2 et -1 après la première année de vie.
Prévention de l’hypoglycémie
Les jeunes enfants atteints de SRS, en particulier avant l’âge de 5 ans, ont une faible masse musculaire et hépatique, un cerveau disproportionné par rapport à la taille du corps et des difficultés d’alimentation, ce qui augmente leur risque d’hypoglycémie à jeun et ses conséquences neurocognitives potentielles. L’incidence de l’hypoglycémie chez ces enfants est d’environ 27%20, avec une fréquence élevée d’hypoglycémies nocturnes spontanées et asymptomatiques89.
La surveillance des taux de corps cétoniques urinaires est généralement efficace pour prévenir les hypoglycémies liées au jeûne, à l’activité ou à la maladie. Cette mesure peut être utilisée pour déterminer le » temps de jeûne sans danger » pour un enfant, qui changera avec l’âge. L’hypoglycémie nocturne peut être évitée en ajoutant du polymère de glucose à haut poids moléculaire (pour les nourrissons de moins de 10 mois) ou de l’amidon de maïs non cuit (pour les nourrissons plus âgés et les enfants particulièrement à risque) au dernier repas du soir. L’hygiène dentaire est importante car les glucides complexes peuvent favoriser les caries90. Une hypoglycémie sévère, non à jeun et non cétosique doit toujours être identifiée et faire l’objet d’investigations supplémentaires.
Pour les épisodes de jeûne préopératoire ou de maladie fébrile, du glucose par voie intraveineuse (dextrose à 10%) pourrait être nécessaire. Les enfants atteints de SRS pourraient avoir besoin de périodes plus longues de repos intestinal que les enfants atteints de SGA mais pas de SRS avant une alimentation orale ou entérale en raison de leur dysmotilité intestinale et de leurs défauts d’alimentation intrinsèques. Avant la sortie, il est conseillé d’obtenir une absence de cétonurie après au moins 12 heures d’alimentation, sans soutien intraveineux. Lorsque l’hypoglycémie reste un problème, un traitement précoce par GH doit être envisagé91,92 (voir section suivante sur le traitement par GH).
6 Recommandations
6.1 La surveillance de la cétonurie à domicile est utile pour déterminer quels enfants ont besoin d’une intervention en cas d’hypoglycémie imminente. (A++)*
6.2 Développer un plan avec le pédiatre local de l’enfant et les urgences pour une admission rapide et un traitement par dextrose intraveineux lorsque l’enfant est malade. (A++)
6.3 Admettre les enfants atteints de SRS à l’hôpital au début d’une maladie associée à une cétonurie ou à une hypoglycémie et ne pas les laisser sortir avant qu’ils ne soient stables sur le plan métabolique et qu’ils puissent être nourris de façon adéquate. (A++)
6.4 Le glucagon n’est pas recommandé pour corriger l’hypoglycémie, en raison des faibles réserves de glycogène et de la capacité limitée de la gluconéogenèse. (A+++)
6.5 Fournir aux parents un plan d’orientation d’urgence en cas de maladie. (A+++)
6.6 Apprendre aux parents à reconnaître les signes d’hypoglycémie, à mesurer les corps cétoniques, à déterminer la » durée de jeûne sûre » pour leur enfant, à prévenir l’hypoglycémie en utilisant des glucides complexes et à éviter le jeûne en dehors d’un environnement contrôlé. (A+++)
6.7 Dans les cas graves d’hypoglycémie à jeun, lorsque les autres causes ont été exclues et si les autres alternatives sont inefficaces, envisager :
-
Mise en place précoce d’un traitement par GH pour soutenir les sources de glucose (augmentation de la masse musculaire et de la néoglucogenèse) (A++)
-
Mise en place d’une sonde de gastrostomie ou d’une sonde de jéjunostomie. (A++)
*Les enfants ayant des antécédents d’hypoglycémie qui n’ont pas une réponse cétonique appropriée nécessiteront des études formelles à jeun.
Chirurgie et anesthésie
Toute intervention chirurgicale doit être soigneusement planifiée en raison du risque accru d’hypoglycémie à jeun chez les patients atteints de SRS93. En raison de leur rapport poids/taille diminué, de leur faible IMC et de leur grosse tête, les jeunes patients atteints de SRS sont à risque d’hypothermie dans une salle d’opération fraîche94. De nombreux enfants atteints de SRS présentent également une distribution anormale des dents et une petite mandibule, ce qui affecte la visualisation des voies respiratoires et l’intubation95. Enfin, les jeunes enfants atteints de SRS qui sont mal nourris pourraient ne pas bien guérir après l’opération96.
7 Recommandations
7.1 Passez en revue les questions liées au SRS avec l’anesthésiste et le chirurgien à l’avance. (A+++)
7.2 Envisager l’admission la nuit précédant la chirurgie pour une administration précoce de dextrose intraveineux avant la chirurgie afin d’éviter la cétonurie et l’hypoglycémie. (A++)
7.3 Programmer le premier sur la liste chirurgicale lorsque cela est possible. (A++)
7.4 Surveiller la glycémie et administrer du dextrose par voie intraveineuse pendant et après la chirurgie. Ne pas donner congé tant que la cétonurie n’est pas absente et que l’enfant peut se sustenter par une alimentation orale ou entérale. (A++)
7.5 Suivre le protocole de maintien de la température peropératoire adapté à la taille du patient et non à son âge. (A+++)
7.6 Retarder une intervention chirurgicale élective jusqu’à ce que l’enfant soit suffisamment nourri. (B+)
7.7 Être conscient du risque élevé de malnutrition après une intervention chirurgicale et suivre les directives appropriées. (A+)
Traitement par hormone de croissance
Les données sur la taille adulte chez les patients non traités atteints de SRS sont limitées ; cependant, le SRS est associé à une réduction significative de la taille adulte (environ -3 SDS ; informations supplémentaires S4 (tableau)). (Réf. 3). Le SRS est une indication pour un traitement par GH favorisant la croissance dans le cadre de la licence enregistrée SGA. Il convient de noter que le SRS était le seul syndrome à être inclus dans les essais cliniques de la GH chez les enfants de petite taille nés SGA qui ont conduit à l’obtention des indications SGA de la FDA américaine et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement par GH en 2001 et 2003, respectivement97,98,99,100,101. Les résultats de ces essais cliniques valident donc l’utilisation de la GH pour les patients atteints de SRS.
Dans l’ensemble, les essais cliniques du traitement par GH chez les patients atteints de SGA (dans lesquels les patients atteints de SRS étaient inclus) ont démontré une réponse de croissance satisfaisante et une augmentation de la taille adulte prédite de 7 à 11 cm aux doses pharmacologiques de GH97,98,99,100,102. Cependant, la réponse chez les patients atteints de SRS n’a pas été étudiée jusqu’à ce qu’une étude longitudinale néerlandaise analyse la réponse à la GH chez 62 enfants avec un diagnostic clinique de SRS en utilisant le NH-CSS par rapport à 227 enfants courts, non syndromiques, nés SGA. Dans l’ensemble, l’étude a montré une réponse similaire à la GH chez les patients atteints de SRS par rapport aux enfants non atteints de SRS nés SGA (gains de taille totaux moyens de 1,30 SDS et 1,26 SDS, respectivement) ; cependant, la taille adulte finale atteinte chez les patients atteints de SRS était plus faible (taille adulte moyenne de -2,17 SDS contre -1,65 SDS pour les enfants non atteints de SRS nés SGA)87. Bien que la taille moyenne au début du traitement par la GH chez les patients atteints de SRS ait été statistiquement significativement inférieure à celle des patients non atteints de SRS, il a été démontré que les patients de tous les sous-types de SRS bénéficiaient du traitement par la GH, avec une tendance à une augmentation du gain de taille chez les patients atteints de SRS upd(7)mat ou clinique. En outre, certaines études intermédiaires100,102 et à long terme103,104 se sont concentrées sur la réponse à la GH spécifiquement chez les patients atteints de SRS, bien que sans groupe témoin d’enfants courts non atteints de SRS et nés SGA. Les facteurs prédictifs importants de la réponse à la GH à court et à long terme étaient l’âge et la taille SDS au début du traitement par la GH (tous deux inversement liés)103,104,105. Cependant, l’étude de Rakover et al.105 portant sur 33 patients atteints de SRS manquait de données sur la taille adulte. Le gain total moyen de taille allait de +1,2 à +1,4 SDS pour des doses de GH de 35-70 µg/kg par jour, ce qui est similaire à celui obtenu chez les patients atteints de SGA non syndromique97,103,104. En 2007, une déclaration de consensus sur le SGA a préconisé un traitement précoce par la GH pour les enfants nés SGA, y compris ceux atteints du SRS, qui présentaient un retard de croissance sévère (taille SDS ≤2,5 ; âge 2-4 ans ; dose 35-70 µg/kg par jour)106.
Les avantages potentiels supplémentaires du traitement par la GH sont l’augmentation de l’appétit, de la masse corporelle maigre et de la puissance musculaire, ce qui peut entraîner une amélioration de la mobilité86,107. Chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi, un autre trouble de l’empreinte, le traitement par GH commencé dans la petite enfance entraîne une augmentation de la masse maigre et du développement moteur, ainsi qu’une diminution de la masse grasse108,109 ; par conséquent, le traitement par GH est désormais recommandé dès la petite enfance dans cette affection. Les enfants atteints de SRS âgés de <2 ans présentent généralement une faible masse musculaire et une hypotonie, comme les patients atteints du syndrome de Prader-Willi15, et pourraient également bénéficier d’un traitement précoce par la GH. D’autres études sont nécessaires pour examiner cette option chez les patients atteints de SRS.
Le déficit classique en GH n’est ni une cause courante ni une cause pertinente de la petite taille chez les SRS, et il n’est pas non plus prédictif de la réponse au traitement par GH chez les enfants nés SGA103,105,110. De plus, étant donné le risque d’hypoglycémie associé au jeûne requis pour le dépistage de la GH, le dépistage des enfants atteints de SRS pourrait comporter des risques supplémentaires.
Pour la plupart des enfants atteints de SRS, une augmentation de la vitesse de la taille de ≥3 cm par an est la limite inférieure d’une plage de réponse efficace106. La réponse de croissance dépend de l’âge du patient, de la dose de GH, du déficit de taille, du taux de prise de poids et des problèmes confondants tels que les maladies intercurrentes et la scoliose.
Les niveaux de facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF1) en réponse au traitement par GH chez les patients atteints de SRS sont difficiles à interpréter. Les enfants avec 11p15 LOM ont des niveaux d’IGF1 significativement plus élevés que les enfants avec upd(7)mat et les autres enfants nés SGA, ce qui suggère un élément de résistance à l’IGF1 chez les patients avec 11p15 LOM73,111. On peut s’attendre à ce que les taux sériques basaux d’IGF1 se situent dans le quartile supérieur de la fourchette normale liée à l’âge, voire plus, chez les enfants atteints de SRS, en particulier ceux qui présentent une 11p15 LOM73. Chez les enfants présentant une LOM 11p15, les taux sériques de la protéine 3 de liaison au facteur de croissance analogue à l’insuline (IGFBP3) sont également élevés111. Les taux d’IGF1 pourraient s’élever significativement au-dessus de la fourchette de référence chez les enfants atteints de SRS recevant des doses standard de GH87,111. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment utiliser au mieux les taux sériques d’IGF1 et d’IGFBP3 pour surveiller les doses de GH chez les enfants atteints de SRS et de résistance à l’IGF1.
Des revues complètes sur l’utilisation de la GH chez les enfants nés SGA ont conclu que le traitement par GH semble être sûr et efficace112. Les effets indésirables dus au traitement par GH ne sont pas plus fréquents chez les enfants atteints de SRS que chez ceux atteints de SGA non syndromique87,113 et aucune précaution spécifique n’est conseillée.
8 Recommandations
8.1 Différer le traitement par GH jusqu’à ce que les déficits caloriques soient traités. (A++)
8.2 Éviter les tests de stimulation de la GH. (A++)
8.3 Les objectifs du traitement par GH sont d’améliorer la composition corporelle (notamment la masse maigre), le développement psychomoteur et l’appétit, de réduire le risque d’hypoglycémie et d’optimiser la croissance linéaire. (A++)
8.4 Traiter par GH dès que possible ; commencer à l’âge de 2 à 4 ans est adéquat pour la majorité des patients ; cependant, il convient de tenir dûment compte des exceptions énumérées ci-dessous*. (A++)
8.5 Commencer la GH à une dose d’environ 35 µg/kg par jour. Utiliser la dose la plus faible qui entraîne une croissance de rattrapage. (A+++)
8.6 Arrêter le traitement par GH lorsque la vitesse de la taille est <2 cm par an sur une période de 6 mois et que l’âge osseux est >14 ans (patients de sexe féminin) ou >17 ans (patients de sexe masculin). (A++)
8.7 Si la réponse à la GH est faible, réévaluer le diagnostic sous-jacent, la dose de GH, la réponse à l’IGF1, l’adhésion au traitement et les autres problèmes systémiques confondants. (A+++)
8.8 Surveiller les taux circulants d’IGF1 et d’IGFBP3 au moins une fois par an pendant le traitement par GH. (A++)
Le traitement par GH n’a pas d’indication spécifique pour le SRS et est prescrit dans l’indication SGA (taille SDS -2,5 ; âge >2-4 ans ; dose 35-70 µg/kg par jour)106. Les dérogations à l’indication autorisée SGA actuelle utilisées dans certains centres incluent le début du traitement par GH avant l’âge de 2 ans en cas de : hypoglycémie sévère à jeun ; malnutrition sévère, malgré un soutien nutritionnel, qui conduira à une gastrostomie si aucune amélioration n’est observée ; et hypotonie musculaire sévère.
Avancement de l’âge osseux et puberté
La littérature publiée sur l’histoire naturelle de la progression de l’âge osseux chez les patients atteints de SRS est limitée. Le retard précoce de l’âge osseux est suivi d’une progression rapide typiquement vers 8-9 ans3,81,113 mais parfois beaucoup plus jeune, en particulier chez les enfants non suralimentés de façon involontaire. Le début de la puberté se situe généralement dans la fourchette normale (8-13 ans chez les filles et 9-14 ans chez les garçons)114 mais à l’extrémité la plus jeune du spectre3,73,87,115. L’adrénarche peut être précoce et agressive par rapport aux enfants nés avec un SGA non-SRS, en particulier chez ceux qui ont une LOM 11p15116.
Notre expérience est que chez les patients avec un SRS et une adrénarche précoce, le début de la puberté centrale pourrait être plus précoce et le tempo plus rapide que prévu. Au cours des dernières décennies, les études de population analysant le moment de la puberté normale ont observé un âge moyen d’apparition de la puberté de 9,7-10,0 ans chez les filles114. En tant que groupe, les filles atteintes de SRS semblent commencer la puberté centrale à un âge moyen de 9,1 ans (I. Netchine, travail non publié). Cette puberté précoce accélère encore la maturation de l’âge osseux, ce qui conduit à une poussée de croissance pubertaire atténuée et à une taille adulte compromise. Les enfants atteints de upd(7)mat sont susceptibles d’évoluer vers une puberté centrale à un âge encore plus jeune que les patients atteints de SRS et de 11p15 LOM (âge de départ moyen de 8,5 ans chez les filles et de 9,5 ans chez les garçons) (I. Netchine, travail non publié). Une augmentation rapide de l’IMC pourrait également exacerber la tendance à l’adrénarche précoce et à la puberté centrale117,118,119.
La fenêtre pour un traitement efficace par GH semble être plus courte chez les patients atteints de SRS que chez les patients non-SRS avec SGA. Dans une étude comparant une cohorte de patients atteints de SRS et une cohorte de patients nés SGA mais sans SRS, la puberté a commencé significativement plus tôt chez les premiers (à 10,2 ans contre 11,2 ans chez les filles atteintes de SRS et non SGA, respectivement, et à 11,4 ans contre 12,0 ans chez les garçons atteints de SRS et non SGA, respectivement)87. De plus, un déclin plus marqué de la taille SDS depuis le début de la puberté jusqu’à la taille adulte a été observé chez les patients atteints de SRS, ce qui a contribué à une taille adulte plus faible et à une distance plus importante par rapport à la taille cible que chez les patients atteints de SGA non-SRS. Cependant, chez 17 patients atteints de SRS dans cette étude, la puberté a été reportée de 2 ans avec un analogue de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRHa) en raison d’une taille adulte prédite faible. L’effet de la GnRHa sur la taille finale a été analysé dans une cohorte de patients atteints de SGA, dont des patients atteints de SRS120,121. Cette analyse a suggéré que l’association de la GnRHa, commencée au début de la puberté et poursuivie pendant au moins 2 ans, avec un traitement par GH, améliore la taille adulte chez les patients nés SGA avec un pronostic de taille adulte faible. Une étude rétrospective du traitement par GnRHa spécifiquement chez les patients atteints de SRS n’a pas détecté d’effet de la GnRHa sur la taille adulte, mais ce traitement n’a été utilisé que chez 16 des 37 patients et n’a pas été standardisé104. D’autres études sont nécessaires pour examiner spécifiquement ses effets chez les patients atteints de SRS.
L’aromatase catalyse l’étape limitant le taux de conversion de l’androstènedione en œstrone et de la testostérone en œstradiol. Chez les patients souffrant d’adrénarche avec avancée de l’âge osseux, mais sans puberté centrale, les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération (tels que l’anastrozole) pourraient être utiles pour prévenir une maturation osseuse rapide, mais ne sont actuellement pas autorisés pour les troubles de la croissance122. Un essai clinique en double aveugle de 18 mois est actuellement en cours pour étudier l’efficacité et la tolérance d’un traitement par anastrozole pour ralentir la maturation osseuse liée à l’adrénarche pathologique chez les patients atteints de SRS et du syndrome de Prader-Willi123.
9 Recommandations
9.1 Surveiller les signes d’adrénarche prématurée, de puberté centrale assez précoce et accélérée, et de résistance à l’insuline. (A+++)
9.2 Surveiller et anticiper l’accélération de l’âge osseux surtout à partir de la mi-enfance. (A++)
9.3 Envisager un traitement personnalisé par GnRHa pendant au moins 2 ans chez les enfants présentant des signes de puberté centrale (débutant au plus tard à 12 ans chez les filles et à 13 ans chez les garçons) afin de préserver le potentiel de taille adulte. (A++)
Complications métaboliques à long terme
Les individus nés avec un faible poids de naissance présentent un risque accru de problèmes de santé à l’âge adulte, notamment de maladies coronariennes124,125,126, d’hypertension, de dyslipidémie, de résistance à l’insuline et d’obésité (le syndrome métabolique)127,128,129,130. Les études sur les enfants nés SGA indiquent que ceux qui ont un rattrapage de poids rapide ou disproportionné sont particulièrement à risque119,131,132.
La résistance à l’insuline chez les jeunes enfants pré-pubères atteints de SRS peut être atypique et difficile à détecter à jeun ; cependant, une intolérance au glucose peut être confirmée par un test formel de tolérance au glucose par voie orale133,134. La résistance à l’insuline devient plus classique dans les groupes d’âge pubertaire ou post-pubertaire avec une élévation des taux de glucose et d’insuline à jeun, et éventuellement le développement d’un diabète sucré de type 2135,136.
Dans l’ensemble, le traitement par GH semble avoir des effets métaboliques positifs chez les enfants nés SGA137, mais les données spécifiques sur ces effets chez les SRS manquent. De nombreuses études sur le traitement par GH à long terme chez les enfants nés SGA ont montré des résultats positifs, notamment une augmentation de la masse maigre, une réduction de la masse grasse, une diminution de la pression artérielle et une amélioration du profil lipidique107,120,137,138, qui pourraient perdurer après l’arrêt du traitement138,139.
Dans une étude portant sur 110 enfants nés SGA et traités par GH, ceux qui présentaient les niveaux de base les plus élevés d’IGF1 étaient les moins sensibles à l’insuline. Les gains de taille et la réponse à l’IGF1 étaient positivement associés à la sécrétion d’insuline140. Dans le cadre du SRS, les enfants présentant une LOM 11p15 semblent présenter un risque métabolique plus élevé que les enfants présentant une upd(7)mat et les autres enfants nés SGA, en raison d’une faible masse musculaire et de niveaux élevés d’IGF1 (Réf. 15,16,73,87). Des recherches supplémentaires sont, par conséquent, nécessaires sur les effets à long terme de la GH-thérapie sur la composition corporelle et les paramètres métaboliques chez les SRS et ses différents génotypes.
10 Recommandations
10.1 Éviter une prise de poids excessive ou rapide pour prévenir une résistance accrue à l’insuline, qui est associée à une surrénarche précoce et à progression rapide, à une puberté centrale précoce et, chez les filles, à un risque futur de développer un syndrome des ovaires polykystiques. (A++)
10.2 Sensibiliser les gastro-entérologues, diététiciens, néonatologues, pédiatres et prestataires de soins de santé primaires à l’importance de ne pas suralimenter ce groupe d’enfants. (A+++)
10.3 Conseiller les parents, grands-parents et soignants sur le risque de résistance à l’insuline associé au retard de croissance intra-utérin et à la suralimentation. (A+++)
10.4 Dépister les indicateurs physiques et biochimiques de résistance à l’insuline pendant le traitement par GH, en particulier chez les enfants ayant une faible masse musculaire et des niveaux de base élevés d’IGF1. (A+)
10.5 Chez les patients présentant des signes cliniques d’insulinorésistance, envisager une évaluation formelle de la sensibilité à l’insuline par un test de tolérance au glucose oral sur 2 heures comprenant la mesure des taux d’insuline et de C-peptide. (A++)
10.6 Préconiser une alimentation et un mode de vie sains chez les enfants plus âgés et les jeunes adultes en insistant particulièrement sur l’équilibre protéines-calories et l’exercice régulier pour éviter une prise de poids disproportionnée, notamment après l’arrêt du traitement par GH. (A+++)
Problèmes neurocognitifs
Le retard moteur et le retard de parole sont fréquents chez les enfants atteints de SRS4,16,17,18,20 (tableau 2). Le retard moteur pourrait être lié à un volume musculaire réduit et à une taille de tête assez grande. Une dyspraxie verbale et un retard de développement plus global ou des difficultés d’apprentissage, généralement légères, ont été décrits chez certains enfants atteints de SRS, en particulier ceux présentant une upd(7)mat12,15,16,20,141. Un trouble du spectre autistique a également été rapporté plus fréquemment dans ce sous-groupe que dans les autres sous-groupes de SRS15. La dystonie myoclonique chez les patients atteints de upd(7)mat est probablement associée à une altération de l’expression du SGCE exprimé par le père sur le chromosome 7q21 (Réf. 20,40,142,143).
11 Recommandations
11.1 Orienter les nourrissons et les enfants atteints de SRS vers une évaluation du développement lorsque cela est nécessaire pour garantir une intervention appropriée le plus tôt possible. (A+++)
11.2 Chez les patients atteints de upd(7)mat, vérifier la présence de symptômes de dystonie myoclonique à chaque rendez-vous clinique et orienter rapidement vers un neuropédiatre si nécessaire. (A+++)
11.3 Surveiller chez les enfants atteints de upd(7)mat les signes de dyspraxie verbale ou oromotrice et/ou les signes de troubles du spectre autistique. (A+++)
11.4 Informer les parents du risque accru de troubles de la parole, de l’oromotricité et de l’apprentissage (notamment chez ceux atteints de upd(7)mat). (A+++)
11.5 Suivre les enfants d’âge scolaire pour toute difficulté d’apprentissage, tout défi psychosocial et/ou tout retard cognitif, afin de permettre une intervention appropriée. (A+++)
Problèmes orthopédiques
Les problèmes orthopédiques observés en association avec le SRS comprennent l’asymétrie des membres ou du corps, la scoliose, la dysplasie de la hanche et les anomalies des mains et/ou des pieds (tableau 2).
L’asymétrie des membres peut affecter les bras, les jambes ou les deux. Chez sept patients présentant un SRS cliniquement diagnostiqué, la discordance de longueur des membres n’a pas été significativement affectée par le traitement par GH144. La chirurgie d’allongement des membres pratiquée pour égaliser la longueur des membres chez les patients atteints de SRS a montré des résultats positifs145.
La scoliose a été rapportée chez 9 à 36% des individus atteints de SRS20,146,147. La relation de causalité avec l’asymétrie de la longueur des jambes n’est pas claire146,147. Des douleurs dorsales associées ont été signalées de manière incohérente5,146. Le traitement par GH pourrait être associé à une aggravation de la scoliose existante ; toutefois, la causalité n’a pas été établie148. Une étude menée sur un grand groupe d’enfants atteints du syndrome de Prader-Willi (un trouble de l’empreinte dont les caractéristiques cliniques se recoupent avec celles du SRS : retard de croissance ; hypotonie du nourrisson ; difficultés d’alimentation précoce ; et risque accru de scoliose) a clairement montré que le traitement par GH n’influence pas l’apparition et la progression de la scoliose149 ; cependant, des études spécifiques sont nécessaires pour déterminer si le traitement par GH modifie le risque de scoliose chez les patients atteints de SRS.
12 Recommandations
12.1 Si nécessaire, orienter vers un chirurgien orthopédique pédiatrique pour une prise en charge collaborative de l’asymétrie corporelle, de la discordance de longueur des membres et de la scoliose. (A+++)
12.2 Examiner systématiquement tous les patients atteints de SRS pour détecter une scoliose. (A+++)
12.3 Avant l’instauration du traitement par GH, adresser les patients atteints de scoliose à l’équipe orthopédique et les surveiller pendant qu’ils reçoivent de la GH. (A+++)
12.4 Évaluer régulièrement l’asymétrie de la longueur des jambes et envisager une prise en charge orthopédique si nécessaire. (A++)
Anomalies maxillo-faciales
Le SRS se caractérise par une disproportion cranio-faciale, qui se traduit par un visage de forme triangulaire95. Un retard d’éruption dentaire, une microdontie, une absence de dents secondaires et des condyles émoussés ont tous été rapportés chez les patients atteints de SRS150,151,152.
Dans notre expérience, l’arcade maxillaire supérieure est fréquemment étroite et encombrée, mais l’encombrement pourrait être sévère dans l’arcade inférieure, avec un déplacement des incisives inférieures en position linguale. La micrognathie est fréquente, avec un manque de croissance mandibulaire, ce qui entraîne un petit menton pointu et une surocclusion. Les enfants présentant une asymétrie faciale notable peuvent avoir une occlusion croisée qui nuit à la mastication normale. L’insuffisance vélopharyngée avec ou sans fente sous-muqueuse est assez fréquente chez les patients atteints de 11p15 LOM SRS20. L’otite moyenne est fréquente chez les jeunes enfants atteints de SRS7 et semble être améliorée par un traitement orthodontique20.
L’intervention orthodontique chez les enfants atteints de SRS peut contribuer à normaliser la fonction oropharangienne et l’apparence faciale. Une équipe craniofaciale expérimentée, comprenant des orthodontistes, des chirurgiens plasticiens et des chirurgiens de l’oreille, du nez et de la gorge est idéale. Plusieurs techniques orthodontiques ont été utilisées avec succès153. Actuellement, l’expansion palatine rapide est la technique la plus efficace pour modifier la forme du visage154.
De nombreux patients atteints de SRS signalent une fatigue diurne excessive, des ronflements et/ou un sommeil perturbé. Cependant, les données sont très limitées concernant les problèmes de sommeil, y compris les troubles respiratoires du sommeil, en association avec le SRS. Une étude rétrospective a identifié des troubles respiratoires du sommeil légers chez 74% des patients atteints de SRS (non exacerbés par le traitement par GH)155. D’autres études sont nécessaires.
13 Recommandations
13.1 Développer une relation de référence avec une équipe maxillo-faciale ou un orthodontiste qui a l’expérience de la prise en charge des patients atteints de SRS. (A++)
13.2 Orienter les patients vers l’équipe maxillo-faciale pour une évaluation après l’éruption de la dentition primaire si nécessaire. (A++)
13.3 Encourager une intervention orthodontique précoce et le respect du suivi. (A+)
13.4 Dépister les symptômes de troubles respiratoires du sommeil (tels que ronflement, apnées, fatigue diurne excessive, sommeil perturbé et agitation). (A++)
13.5 Orienter les patients chez qui on soupçonne des troubles respiratoires du sommeil vers le spécialiste approprié pour une évaluation de l’apnée obstructive du sommeil. (A++)
Autres anomalies congénitales
Des anomalies congénitales ont été décrites chez une minorité de patients atteints de SRS, notamment ceux présentant une LOM 11p15 (voir informations complémentaires S1 (tableau)). Les anomalies génitales, notamment la cryptorchidie et l’hypospadias, sont fréquentes chez les garçons16,20. Le syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser chez les femmes se caractérise par une hypoplasie ou une aplasie congénitale de l’utérus et de la partie supérieure du vagin16,18,156,157. Des anomalies rénales structurelles18,20 et des anomalies cardiaques congénitales4,18,20,158 ont également été signalées.
14 Recommandations
14.1 Rechercher des anomalies génitales chez les garçons. (A+++)
14.2 Rechercher le syndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser chez les filles présentant une aménorrhée primaire. (A+++)
L’âge adulte
Très peu d’informations existent dans la littérature concernant l’histoire naturelle à long terme du SRS. La majorité des individus atteints de SRS ne sont pas systématiquement suivis, et le petit nombre d’adultes rapportés présentent peu de problèmes médicaux. Cependant, il est bien connu que le fait d’être SGA à la naissance avec une prise de poids accélérée par rapport à la longueur, en particulier au début de la vie, augmente le risque de problèmes métaboliques à l’âge adulte119,132,159 (voir discussion précédente). Les problèmes médicaux rapportés chez les patients adultes atteints de LOM 11p15 incluent l’hypertension, la cardiomyopathie dilatée, le diabète sucré de type 2, l’hypercholestérolémie, l’infiltration de foie gras, des taux de glucose élevés et des taux d’HbA1c élevés135,136,160. Cependant, ces rapports pourraient ne pas être représentatifs de la population dans son ensemble.
15 Recommandations
15.1 Envisager un suivi médical des adolescents et des jeunes adultes atteints de SRS ou développer une collaboration avec une équipe de médecine générale ou interne pour le suivi. (A+++)
15.2 Éviter de perdre le contact avec les patients adultes atteints de SRS, afin de faciliter leur participation à de futures recherches cliniques et d’en tirer un bénéfice potentiel. (A+++)