Glucodynamique et pharmacocinétique des mélanges d’insuline 70/30 vs 50/50 NPH/Régulière après injection sous-cutanée

L’insulinothérapie optimale pour de nombreux patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 nécessite l’utilisation d’associations de préparations d’insuline à action courte et intermédiaire. Un nombre important de patients éprouvent des difficultés à mélanger les préparations d’insuline à action intermédiaire et à action courte en raison d’une incapacité à mélanger les préparations d’insuline dans les bons ratios (1,2) ou d’une confusion entre les différents types d’insulines (3,4,5). Le rapport fixe de 70 % de préparation d’insuline NPH pour 30 % d’insuline ordinaire (70/30) ne répond pas aux besoins de bon nombre de ces patients en raison d’excursions glycémiques postprandiales importantes. Une préparation d’insuline prémélangée, telle que 50 % d’insuline NPH et 50 % d’insuline ordinaire (50/50), pourrait être bénéfique pour les personnes présentant une hyperglycémie postprandiale. Pour étudier les différences de propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre les insulines prémélangées 50/50 et 70/30, nous avons réalisé une étude croisée randomisée à dose unique et à deux périodes en utilisant la technique du clamp euglycémique de 12 heures (7) chez des sujets sains après des injections sous-cutanées en double aveugle de chaque préparation d’insuline.

L’étude a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de l’Université de Pittsburgh. Un consentement éclairé écrit a été obtenu avant le début des procédures de dépistage. Tous les sujets avaient une glycémie à jeun ≤108 mg/dl lors du dépistage, n’ont pas ingéré d’alcool ou de boissons contenant de la caféine pendant 48 heures avant de recevoir le médicament à l’étude, et se sont abstenus de faire de l’exercice pendant 24 heures avant l’étude. Dans une étude croisée en double aveugle, des doses sous-cutanées uniques (0,2 unité/kg) d’insuline 50/50 ou 70/30 ont été administrées à 12 sujets masculins en bonne santé. Les taux de glucose, d’insuline et de peptide C ont été mesurés au départ, toutes les 10 minutes pendant 1 heure et toutes les 15 minutes pendant 11 heures après l’injection. L’euglycémie de base a été maintenue par une perfusion de glucose à débit variable (GIR). Les concentrations sériques d’insuline ont été analysées à l’aide d’un test immuno-enzymatique (ELISA) avec un intervalle de référence de 1,5-15,6 mUI/l, une limite de détection de <0,5 mUI/ml, et une réactivité croisée au C-peptide et à la proinsuline <0,3%. Les concentrations sériques de peptide C ont été analysées par ELISA (intervalle de référence 0,7-1,02 nmol/l, précision 8%). Les déterminations du glucose ont été effectuées immédiatement sur place à l’aide d’un analyseur de glucose STAT 2300 de Yellow Spring Instruments. Le prémélange d’insuline 50/50 (50 % d’insuline humaine NPH en suspension isophane + 50 % d’insuline humaine ordinaire injectable, 100 unités/ml, cartouche PenFill 3 ml) et le prémélange d’insuline 70/30 (Novolin 70/30, cartouche PenFill 3 ml) ont été fournis par Novo Nordisk Pharmaceutical Industries (Clayton, NC). Les prémélanges d’insuline ont été administrés à l’aide d’un NovoPen 3.0 avec une aiguille NovoFine 30G (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Danemark).

Les paramètres glycodynamiques comprenaient l’aire sous la courbe (AUC) comme suit : AUCGIR(0-4), AUCGIR(4-8), AUCGIR(8-12), GIR maximal (GIRMAX) et temps jusqu’à GIRMAX . Les mesures pharmacocinétiques suivantes ont été calculées à partir des courbes de concentration de l’insuline libre en fonction du temps ajustées pour le peptide C : AUCINS(0-4), AUCINS(4-8), AUCINS(8-12) et concentration maximale d’insuline. L’insuline ajustée a été calculée selon la formule suivante : insuline ajustée = insuline réelle – (insuline de base / C-peptide de base) × C-peptide réel. L’analyse de la variance a été utilisée pour tester l’effet de la séquence, du sujet (au sein de la séquence), de la période et du traitement sur l’ASC et la CMAX pour le glucose, l’insuline et le GIRMAX. L’analyse a été effectuée sur des données brutes ou transformées logarithmiquement, en fonction de la distribution des données.

Un total de 12 sujets a terminé l’étude (âge 29,7 ± 9,1 ans, poids 78,2 ± 11,6 kg, IMC 25,1 ± 1,6 kg/m2, et 100% caucasien). Les valeurs moyennes de glucose basal de 90,8 ± 4,9 mmol/l et 90,5 ± 5,8 mmol/l pendant les périodes 50/50 et 70/30 de l’étude ont été maintenues pendant 12 h après le bolus d’insuline, avec des coefficients de variabilité de 5,4 et 6,4 %, respectivement. La logAUCGIR(0-4) était de 6,6 ± 0,6 et 6,1 ± 0,6 avec les injections 50/50 et 70/30, respectivement (P = 0,0087). Aucune différence significative n’a été observée pour l’AUCGIR(4-8), l’AUCGIR(8-12), l’AUCGIR(0-12), le TGIR(MAX) ou le GIRMAX entre les deux préparations d’insuline. La logAUCINS(0-4) était de 10,2 ± 0,5 après l’administration d’insuline 50/50 et de 9,6 ± 0,5 après une injection d’insuline 70/30 (P = 0,018). Aucune différence significative n’a été observée au niveau de l’AUCINS(4-8), de l’AUCINS(8-12) et de la TINS(MAX) entre les deux prémélanges.

Les principales différences observées au niveau des propriétés pharmacocinétiques et glucodynamiques des prémélanges d’insuline 50/50 et 70/30 sont survenues au cours des 4 premières heures après l’injection, avec une AUCGIR(0-4), une AUCINS(0-4) et une CMAX significativement plus importantes après l’insuline 50/50 par rapport à l’insuline 70/30. Les différences de pharmacocinétique et de glucodynamique entre l’insuline NPH et l’insuline ordinaire ont été décrites précédemment (9,10,11,12). Cependant, il existe peu d’études publiées qui comparent directement les différentes concentrations des préparations d’insuline prémélangée. Dans une étude ouverte comparant directement des injections uniques d’insuline 50/50 et 70/30 (6), des différences significatives entre l’ASC pour le GIR et les concentrations d’insuline ajustées pour le peptide C ont été observées pendant les 4 premières heures après une dose d’insuline plus élevée (0,3 unité/kg) que celle utilisée dans cet essai. Dans cet essai précédent, les investigateurs n’étaient pas aveugles quant à l’insuline utilisée, ce qui pourrait avoir contribué à un GIR plus élevé avec la préparation 50/50 en raison de l’anticipation du pic d’action de l’insuline. Dans une autre étude, les réponses hyperglycémiques postprandiales à un petit-déjeuner standard ont été mesurées chez des personnes âgées atteintes de diabète de type 2 insulinodépendant après une injection unique de mélanges d’insuline 50/50 ou 70/30 (0,33 unité/kg) (8). Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne les concentrations de glucose au nadir et au pic, le temps écoulé avant le nadir et le pic de glucose, ou les concentrations d’insuline plasmatique pendant les 4 premières heures après l’injection d’insuline. L’absence de mesures du peptide C, l’utilisation de mesures d’insuline non corrigées et la faible dose d’insuline utilisée pendant la période d’étude par rapport aux besoins habituels en insuline des sujets (55,3 ± 24,0 unités/jour) peuvent avoir contribué à l’absence de différence observée entre les deux préparations de prémélange d’insuline.

Aucune différence significative n’a été observée dans les paramètres glucodynamiques ou pharmacocinétiques pendant les heures 4 à 12 après les injections d’insuline. Ceci suggère que le risque d’hypo- ou d’hyperglycémie tardive n’est pas affecté par le type de prémélange d’insuline utilisé. Un chevauchement des profils d’action des insulines régulière et NPH pendant les heures 3 et 5 et un profil d’action NPH relativement plat pendant les heures 6-12 pourraient expliquer ces observations (12,13).

En résumé, il existe des différences statistiquement significatives dans les paramètres glucodynamiques et pharmacocinétiques entre les mélanges d’insuline 50/50 et 70/30 pendant les 4 premières heures après une injection unique chez des volontaires sains. Cela suggère que les préparations de prémélange d’insuline 50/50 peuvent présenter l’avantage de réduire les excursions glycémiques postprandiales chez les patients atteints de diabète insulino-requérant.

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