Les opioïdes à action prolongée peuvent aider à soulager la douleur associée aux céphalées chroniques quotidiennes sévères et réfractaires.
Les options médicamenteuses pour les patients souffrant de céphalées chroniques quotidiennes (CCQ) sévères et réfractaires restent limitées. Les choix comprennent les opioïdes;1,2 les amphétamines ; les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO),3 avec ou sans antidépresseurs tricycliques, bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques ; les triptans quotidiens ; ou la dihydroergotamine (DHE).4 L’utilisation d’opioïdes quotidiens pour des douleurs non malignes, comme la céphalée chronique quotidienne, reste quelque peu controversée.5,6 Des études antérieures ont démontré que chez un petit nombre de patients souffrant de céphalées réfractaires, les opioïdes peuvent entraîner une amélioration considérable de la qualité de vie.1,2
Alors que les opioïdes à courte durée d’action entraînent souvent des céphalées de rebond et une surconsommation, ce phénomène n’est pas observé aussi souvent avec les opioïdes à longue durée d’action. Cette étude compare trois différents opioïdes à action prolongée chez des patients souffrant de céphalées quotidiennes chroniques et sévères : le sulfate de morphine à libération prolongée (SR) ; la méthadone ; et l’oxycodone à libération contrôlée (CR).
Méthodes
Les patients de cette étude, âgés de 22 à 62 ans, étaient tous des patients de longue date de la clinique des céphalées Robbins. Chaque patient avait le diagnostic de céphalée chronique quotidienne, réfractaire aux régimes médicamenteux habituels. Les patients ont été interrogés après six mois de traitement aux opiacés. L’efficacité, les effets secondaires et la qualité de vie ont été évalués.
Patients sous sulfate de morphine à libération prolongée (SR)
Sixante-sept patients, âgés de 22 à 62 ans, ont été placés sous morphine SR (Kadian). Trente et un de ces patients ont arrêté la morphine avant six mois en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’effets secondaires.
Dose de morphine SR : La morphine à libération prolongée était dosée initialement à 20 mg par jour, et généralement augmentée après quatre jours à 20 mg toutes les 12 heures. Vingt-six des 36 patients qui sont restés sous ce médicament ont continué à prendre 20 mg toutes les 12 heures. Sept patients sont restés à seulement 20 mg, une fois par jour, et trois ont été augmentés à 50 mg une fois par jour. Il s’agit de doses de morphine relativement faibles. Si des doses plus élevées semblaient nécessaires, la morphine à libération prolongée était interrompue et différentes options médicamenteuses étaient explorées.
Pharmacocinétique de la morphine SR : Le sulfate de morphine utilisé dans cette étude était une formulation orale de granulés à libération prolongée contenus dans une capsule de gélatine. Pour les douleurs cancéreuses, cette formulation est souvent administrée une fois par jour. La pharmacocinétique est linéaire et environ 20 à 40 % de la dose orale atteint la circulation systémique.7,8 Cette forme de morphine atteint l’état d’équilibre en deux jours et maintient des niveaux sanguins adéquats jusqu’à 24 heures après une seule dose. De nombreux patients de l’étude actuelle ont trouvé que la prise deux fois par jour était plus efficace qu’une fois par jour. Le temps jusqu’au Tmax est long (8,6 heures) après une dose. La Cmin est plus élevée, avec une Cmax similaire, par rapport à d’autres formes disponibles de morphine à action prolongée.7
Avec cette formulation, le « sevrage de fin de dose » est rarement observé.
Méthadone
Sixante-six patients, 53 femmes et 13 hommes âgés de 26 à 58 ans, ont été placés sous méthadone. Trente-deux patients ont arrêté la méthadone avant six mois en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’effets secondaires.
Dose de méthadone : Les doses ont été initiées à 2,5 mg (la moitié d’un comprimé de 5 mg), et ont été augmentées lentement, selon la tolérance, jusqu’à 5 mg deux fois par jour. Si nécessaire, la dose était poussée jusqu’à une limite de 30 mg par jour. La dose moyenne était de 10 mg par jour, soit une quantité relativement faible de méthadone. Deux patients ont été maintenus à seulement 2,5 mg par jour.
Pharmacocinétique de la méthadone : La demi-vie longue, mais imprévisible, de la méthadone (demi-vie moyenne de 24 heures) est à la fois un atout et un handicap.9 Les céphalées de rebond ne sont généralement pas observées, mais généralement une accumulation de médicaments produit des effets secondaires cognitifs. La dose doit être soigneusement titrée. La méthadone produit un effet analgésique qui persiste pendant cinq à huit heures ; toutefois, cette durée peut être plus longue.10 Après quatre à sept jours de dosage à intervalles fixes, une analgésie soutenue peut être maintenue. Une dose plus faible peut alors être nécessaire pour éviter l’accumulation du médicament. La méthadone orale est plus forte que la morphine orale, et 20 à 30 mg de méthadone sont égaux à 60 à 90 mg de morphine.11 La méthadone orale a une biodisponibilité de 85 pour cent, avec un rapport de puissance orale à parentérale de 1:2.
| Relief. | Morphine (n=67) | Méthadone (n=66) | Oxycodone (n=52) | |
| 0 à . 25% (aucun soulagement) | 36% (24/67) | 41% (27/66) | 46% (24/52) | |
| 25 à 50 % (légère) | 13 % (9/67) | 8 % (5/66) | 17 % (9/52) | |
| 50 à 75% (modéré) | 21% (14/67) | 24% (16/66) | 21% (11/52) | |
| 75 à 100 % (excellent) | 30 % (20/67) | 27 % (18/66) | 15 % (8/52) | . Combinaison d’un soulagement excellent |
| et modéré | 51% (34/67) | 51% (34/66) | 36% (19/52) |
L’oxycodone à libération contrôlée (RC) est un médicament à base d’oxycodone.(CR) Oxycodone
Cinquante-deux patients, âgés de 24 à 57 ans, ont été placés sous oxycodone CR (Oxycontin). Trente-trois patients ont arrêté l’oxycodone CR avant six mois, en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’effets secondaires.
Dose d’oxycodone CR : L’oxycontin était initialement dosé à 10 mg une ou deux fois par jour. Si nécessaire, la dose était poussée jusqu’à une limite de 20 mg trois fois par jour (60 mg par jour maximum). La dose quotidienne moyenne était de 32 mg.
Pharmacocinétique de l’oxycodone CR : La biodisponibilité de l’oxycodone CR est égale à celle de l’oxycodone à libération immédiate (IR), mais le délai jusqu’au Tmax est retardé (1,5 heure pour l’oxycodone IR, et trois heures pour l’oxycodone CR).12 Le délai d’apparition du soulagement avec l’oxycodone CR est d’environ une heure, contre 40 minutes pour l’oxycodone IR13. La durée du soulagement est de huit à 12 heures pour l’oxycodone CR, contre six à sept heures pour l’oxycodone IR.13 La plupart des patients remédient à 12 heures avec l’oxycodone CR, contre huit à neuf heures avec la forme IR.
Avec l’oxycodone CR, il existe un schéma d’absorption biphasique : libération initiale, suivie d’une libération prolongée et régulière. Les niveaux d’oxycodone CR restent stables pendant plus de 12 heures après l’administration d’oxycodone CR.12,14 Les niveaux de creux sont approximativement 50 pour cent du pic. Les taux plasmatiques sont stables avec l’oxycodone CR, contrairement à l’imprévisibilité de la méthadone. En doublant la dose de 10 mg à 20 mg, on double les concentrations maximales et minimales.14,15
L’oxycodone à libération contrôlée est disponible en comprimés de 10 mg, 20 mg et 40 mg. L’oxycodone CR à 10 mg toutes les 12 heures est tout aussi efficace que 5 mg de la forme IR toutes les six heures.13 La plupart des patients souffrant de douleurs chroniques non malignes ont besoin de 20 mg à 40 mg par jour. L’oxycodone est déméthylée en noroxycodone et en oxymorphone.13 Alors que l’effet analgésique de la noroxycodone est négligeable, l’oxymorphone est active. Cependant, c’est l’oxycodone elle-même qui est le principal médicament responsable de l’analgésie.15
Résultats
L’efficacité des opioïdes à longue durée d’action chez les patients souffrant de céphalées chroniques quotidiennes sévères a été évaluée. Le tableau 1 présente les résultats de l’étude.
Effets secondaires
Chaque médicament a son lot d’effets secondaires. Les tableaux 2, 3 et 4 présentent les effets secondaires et leur incidence.
Qualité de vie
Les patients sous morphine SR n’ont pas été évalués pour la qualité de vie, mais les patients de l’étude qui ont pris de la méthadone et de l’Oxycodone CR l’ont été. Les tableaux 5 et 6 présentent les résultats.
| Effet secondaire | Nombre | % |
| Constipation | 21 | 30 | Somnolence | 18 | 26 |
| Nausea ou vomissement | 17 | 25 |
| Augmentation des maux de tête | 6 | 9 | Bouche sèche | 5 | 7 |
| Anxiété ou hyperactivité | 5 | 7 |
| Vision trouble | 5 | 7 | Démangeaisons/éruptions cutanées | 4 | 6 | Insomnie | 4 | 6 |
| Etourdissements/étourdissements | 3 | 4 | Dépression | 2 | 3 |
| Difficulté de concentration | 2 | 3 | Anorexie | 1 | 1.5 |
| Douleurs musculaires | 1 | 1.5 |
| Effets secondaires | Nombre | % |
| Fatigue | 13 | 20 |
| Etourdissement/étourdissement | 13 | 20 |
| Constipation | 12 | 18 |
| Confusion | 9 | 14 | Nausea/GI upset | 9 | 14 |
| Sudation profuse | 6 | 9 |
| Éruption cutanée (allergique) | 2 | 3 |
| Effets secondaires | Nombre | % |
| Constipation | 17 | 33 |
| Somnolence | 15 | 29 |
| . Nausées | 14 | 27 |
| Vomissements | 6 | 12 |
| Augmentation des céphalées. | 5 | 10 |
| Bouche sèche | 4 | 8 |
| Etourdissement/étourdissement | 4 | 8 |
| Démangeaisons | 3 | 6 |
| Anxiété ou nervosité | 3 | 6 |
| Euphorie | 3 | 6 |
| Vision trouble | 2 | 4 | Difficulté de concentration | 2 | 4 |
| Insomnie | 2 | 4 |
| Anorexie | 1 | 2 |
| On a posé aux patients qui ont poursuivi le traitement à la méthadone les questions suivantes concernant la qualité de vie : | ||
| Oui | Non | La performance au travail, ou le travail en tant que femme au foyer, s’est-il amélioré de façon significative ? | 88% | 12% |
| Votre relation avec votre conjoint s’est-elle améliorée de manière significative ? | 74% | 26% | Vos relations avec vos enfants ou vos amis se sont-elles améliorées de manière significative ? | 82% | 18% |
| Avez-vous eu une amélioration de votre activité sexuelle ou de votre vie sexuelle ? | 53% | 47% |
| On a posé aux patients qui ont continué à prendre de l’oxycodone CR les questions suivantes concernant la qualité de vie : | ||
| Oui | Non | La performance au travail, ou le travail en tant que personne au foyer, s’est-il amélioré de façon significative ? | 84% | 16% |
| Votre relation avec votre conjoint s’est-elle améliorée de manière significative ? | 79% | 21% |
| Vos relations avec vos enfants ou vos amis se sont-elles améliorées de manière significative ? | 68% | 32% |
Addiction et surconsommation antérieure d’opiacés sur ordonnance
Un comportement d’addiction au médicament a été observé chez six pour cent des patients sous SR morphine, chez trois pour cent de ceux sous méthadone, et chez 13 pour cent des patients sous oxycodone CR.
L’abus antérieur d’opiacés sur ordonnance ne se traduisait pas nécessairement par une surconsommation ou un abus des opioïdes à longue durée d’action. Parmi les patients sous morphine SR, 22 des 67 (33 pour cent) avaient précédemment abusé d’opioïdes à courte durée d’action ; 14 de ces 22 (64 pour cent) présentaient un soulagement modéré ou excellent à six mois. Ces 14 ne présentaient pas de comportements de dépendance à l’égard de la morphine SR.
Dans le groupe méthadone, 16 patients sur 66 (24 pour cent) avaient précédemment surconsommé des opiacés de prescription à courte durée d’action. Un seul de ces 16 a fait un usage excessif de la méthadone. Sept de ces 16 patients (44 %) se sont bien comportés sous méthadone à long terme, avec un soulagement modéré ou excellent. L’abus antérieur d’opiacés n’a pas été examiné dans le groupe oxycodone CR.
Tolérance
Une tolérance est apparue chez 19 des 34 patients (56 pour cent) qui ont continué à prendre du sulfate de morphine à libération prolongée pendant six mois. Tous les efforts ont été faits pour ne pas augmenter la dose quotidienne. La morphine à libération prolongée était interrompue si les patients avaient besoin de plus de 50 mg par jour.
Une tolérance a été observée chez 12 des 34 patients (35 pour cent) qui ont poursuivi le traitement à la méthadone pendant au moins six mois. Bien que la dose ait été augmentée à 30 mg par jour chez plusieurs patients, si des doses plus importantes étaient nécessaires, la méthadone était interrompue.
Une tolérance est également apparue chez 12 des 19 patients (63 pour cent) qui ont continué à prendre de l’oxycodone CR pendant six mois.
Succès
Parmi les trois opioïdes, la méthadone a produit les symptômes de sevrage les plus graves et les plus prolongés. Plusieurs patients ont présenté des symptômes de sevrage prolongés, jusqu’à six semaines, même après l’arrêt de la méthadone.
Efficacité des opioïdes chez les patients souffrant d’anxiété ou de dépression
Dans le groupe morphine SR, 29 des 67 patients (43 %) ont reçu un diagnostic d’anxiété. Treize des 29 patients (45 pour cent) souffrant d’anxiété se sont bien comportés à long terme avec la morphine.
Trente-six des 67 patients (54 pour cent) du groupe SR morphine avaient déjà reçu un diagnostic de dépression. Dix-huit des 36 patients (50 pour cent) ont bien réussi à long terme, avec un soulagement modéré ou excellent après six mois.
L’anxiété et la dépression n’ont pas été formellement étudiées dans les groupes méthadone ou oxycodone CR.
Les patients de cette étude avaient une longue histoire de céphalées chroniques quotidiennes sévères répondant mal aux médicaments préventifs habituels. En raison de l’amélioration de leur qualité de vie, ils étaient prêts à tolérer les effets secondaires, l’inconvénient d’obtenir les opioïdes et la stigmatisation associée. Dans l’étude actuelle, l’efficacité a été évaluée sur six mois. Des taux d’abandon plus élevés ont été observés sur des périodes plus longues. Cependant, de nombreux patients ont arrêté les opioïdes pendant plusieurs mois et ont constaté une meilleure efficacité après la reprise du traitement. D’autres sont passés à un autre opioïde à longue durée d’action lorsque l’actuel n’était plus efficace.
Après six mois de traitement, un pourcentage plus élevé de patients a continué avec la morphine SR ou la méthadone qu’avec l’oxycodone CR. La morphine SR et la méthadone ont apporté un soulagement modéré ou excellent chez un pourcentage plus élevé de patients que l’oxycodone CR. Parmi ceux qui ont continué à prendre le médicament, la qualité de vie a été grandement améliorée.
Les effets secondaires sont une raison majeure d’arrêt des opioïdes. La constipation peut être très sévère. Si de nombreux effets indésirables, comme la constipation, peuvent s’atténuer avec le temps, ce n’est pas toujours le cas. Des recherches ont commencé sur un nouveau médicament qui inverse la constipation induite par les opioïdes et qui permettrait à davantage de patients de continuer à prendre le médicament. La fatigue est aussi souvent un problème chez les patients atteints de MCH, et elle peut être exacerbée par les opioïdes. Parfois, nous la controns avec des médicaments stimulants. Bien que cela ajoute à la dépendance potentielle, les stimulants peuvent être utiles pour les maux de tête ainsi que pour la fatigue. Les nausées associées aux opioïdes sont difficiles à combattre. Nous ne voulons généralement pas ajouter des médicaments supplémentaires pour traiter les effets indésirables.
Bien que l’on ait fréquemment observé une tolérance aux opioïdes, on s’est efforcé de ne pas accélérer la dose. De faibles doses ont été utilisées chez ces patients, avec des doses quotidiennes moyennes de 40 mg par jour pour la morphine SR, 10 mg pour la méthadone et 32 mg pour l’oxycodone CR. Pour le traitement à long terme de l’HDC, il est important de maintenir le patient sur des doses relativement faibles d’opioïdes. Selon notre expérience, les patients qui ont besoin de fortes doses d’opioïdes quotidiennes sont rarement capables de continuer à les prendre pendant de longues périodes.
La dépendance aux opioïdes à action prolongée était relativement rare. Pour évaluer la dépendance aux opioïdes de prescription, les critères du DSM IV et de l’OMS sont inadéquats. Nous avons besoin de critères distincts pour déterminer l' »abus d’opioïdes sur ordonnance ».16
Les indicateurs doivent servir d’avertissement au médecin que le patient peut abuser du médicament. C’est le degré, la fréquence et l’omniprésence de ces critères qui déterminent si l’opioïde doit être arrêté. Malheureusement, comme il s’agit de patients « en bout de chaîne », il y a peu de choix alternatifs disponibles. Cependant, lorsqu’il y a abus, il est dangereux pour le patient et le médecin de continuer à prescrire des opioïdes.
Une réponse positive aux opioïdes à courte durée d’action est souvent une bonne indication que le patient se portera bien avec les médicaments à plus longue durée d’action. Une surconsommation antérieure d’opioïdes ne permet pas de prédire avec précision l’abus des médicaments à longue durée d’action.1 Un certain nombre de patients qui avaient précédemment surconsommé des opioïdes à courte durée d’action se sont bien portés pendant des années avec les médicaments à longue durée d’action. Cependant, en général, la surconsommation antérieure d’opioïdes à courte durée d’action est préoccupante et nécessite une surveillance plus attentive lors de la prescription de médicaments à longue durée d’action. La surconsommation d’opioïdes est plus susceptible de se produire chez les patients présentant les diagnostics suivants : troubles de la personnalité borderline ou narcissique (et, à un moindre degré, d’autres troubles de la personnalité) ; trouble anxieux grave ; abus antérieur d’opioïdes, de drogues ou d’alcool (particulièrement récent);18 et situations familiales instables ou abusives.19
Les opioïdes peuvent soulager la dépression chez certains patients par un effet direct ou en diminuant la douleur du mal de tête. Quelques patients deviennent dépressifs en tant qu’effet indésirable du médicament lui-même. Dans une étude précédente (soumise pour publication) portant sur la morphine SR pour une HDC sévère, les patients déprimés, évalués après six mois, se portaient aussi bien que les patients non déprimés. La dépression pendant le sevrage des opiacés est plus probable avec la méthadone qu’avec les autres médicaments.1 Le trouble bipolaire est plus fréquent dans la population migraineuse.20,21 La toxicomanie est fréquente chez les personnes bipolaires. En tant que groupe, les patients ayant reçu un diagnostic de trouble bipolaire étaient plus susceptibles de surconsommer des opioïdes, en particulier lorsqu’ils n’étaient pas traités de manière adéquate par des stabilisateurs de l’humeur.1 Cependant, un certain nombre de patients bipolaires se sont bien débrouillés avec des opioïdes à longue durée d’action.1
Les opioïdes sont anxiolytiques pour de nombreux patients. Cependant, cet effet ne s’est pas nécessairement traduit par une diminution des maux de tête. Les patients ont parfois abusé des médicaments en raison de l’anxiété. Dans une autre étude précédente (soumise pour publication) impliquant la morphine SR pour les HDC sévères, les patients anxieux ont répondu à l’opioïde au même taux que ceux sans anxiété. Dans des études précédentes, la méthadone était plus susceptible de réduire l’anxiété que l’oxycodone CR.1 Bien que les patients anxieux puissent bénéficier des effets anxiolytiques des opioïdes, cela peut conduire à une surconsommation. Chez ces patients, si les opioïdes ne diminuaient pas significativement les maux de tête, ils étaient interrompus.
Bien que les taux de réussite à long terme puissent être relativement faibles avec les opioïdes, ces patients ont peu d’options. Les avantages des opioïdes à action prolongée dans le traitement de la douleur chronique sont de plusieurs ordres : 1) évitement du phénomène de « fin de dose », avec des « mini-retraits » (retraits en pente descendante) tout au long de la journée ; 2) moins d’obsession pour l’attente de la prochaine dose, en prenant deux doses par jour au lieu d’une dose prn ; 3) des taux sanguins plus stables ; 4) l’acétaminophène et l’aspirine, dans les narcotiques combinés, ne sont pas présents dans ces préparations à action prolongée ; et 5) diminution du risque de dépendance22,23.
Les conséquences sanitaires et psychologiques de la douleur chronique non traitée sont stupéfiantes. La qualité de vie souffre grandement lorsque la douleur n’est pas contrôlée.24 Le risque de suicide est plus élevé dans cette population.25,26 Malgré ces facteurs, les douleurs chroniques non malignes et les céphalées chroniques quotidiennes restent insuffisamment traitées. Les raisons en sont : la crainte des effets secondaires et la peur de la dépendance chez les patients et les médecins ; la crainte (justifiée) des médecins de subir les foudres des commissions médicales, de la DEA et des tribunaux ;27 le système de soins de santé place la douleur relativement bas dans son échelle de priorités ; et une connaissance insuffisante du traitement de la douleur chronique non maligne.28,29
Pour un nombre limité de patients souffrant de HDC sévère et réfractaire, les opioïdes à longue durée d’action peuvent être efficaces et améliorer la qualité de vie. Avec une sélection appropriée des patients, et une surveillance étroite, les opioïdes méritent un rôle dans le traitement des céphalées chroniques quotidiennes. n
Signaux d’abus d’opioïdes
- Le patient fait preuve d’une préoccupation écrasante ou d’une obsession pour le médicament ;
- Il y a de multiples appels et perturbations au bureau au sujet du médicament ;16
- Une grande partie du temps de la visite au bureau est consacrée à la discussion sur le médicament ;
- Le patient appelle continuellement plus tôt pour les renouvellements ;
- Le patient appelle avec des histoires telles que : » Le médicament est tombé dans l’évier « , » Je l’ai laissé dans une chambre d’hôtel « , » Mon ami s’est blessé et était désespéré et je lui en ai donné « , » Mon ami est un toxicomane et l’a volé « , » La pharmacie ne m’a donné que la moitié » ou » J’ai besoin de deux fois plus en une fois à cause de l’assurance » ;
- Utilisation concomitante d’autres drogues addictives ou illicites;
- Vendre le médicament;
- Le patient a obtenu des médicaments similaires auprès d’autres médecins ;
- Il y a une accélération de la dose sans discussion appropriée avec le médecin.17
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