Hydrate de chloral : Est-il encore utilisé ? Existe-t-il des alternatives plus sûres ?

Au début de l’année 2017, l’ISMP prévoit de mettre à jour sa liste de médicaments à haut niveau d’alerte pour correspondre à la publication d’une nouvelle auto-évaluation de l’ISMP sur la sécurité des médicaments (ISMP Medication Safety Self Assessment® for High-Alert Medications). Ce nouvel outil d’évaluation, financé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, permettra aux hôpitaux et aux établissements ambulatoires d’évaluer leur niveau de mise en œuvre de stratégies de prévention des erreurs pour 11 médicaments ou catégories de médicaments à haut niveau d’alerte. L’une des catégories de médicaments de niveau d’alerte élevé incluse dans la nouvelle auto-évaluation est celle des agents de sédation minimale et modérée, y compris les agents utilisés pour sédater les patients pédiatriques en vue de tests ou de procédures de diagnostic dans divers contextes, tels que la radiologie, l’électrocardiographie, les laboratoires de tests neurologiques, la dentisterie, le service des urgences et la salle d’opération. La sédation des patients pédiatriques pour des procédures de diagnostic, même indolores, est courante car son utilisation a été liée à des études de meilleure qualité et à une réduction des erreurs de diagnostic.1

L’agent de sédation orale pédiatrique fourni à titre d’exemple sur notre Liste ISMP actuelle des médicaments à haut niveau d’alerte dans les établissements de soins aigus est l’hydrate de chloral oral, un sédatif-hypnotique utilisé depuis plus de 100 ans.2 L’hydrate de chloral liquide pour la sédation pédiatrique est également un médicament spécifique sur la Liste ISMP des médicaments à haut niveau d’alerte dans les soins de santé communautaires/ambulatoires.

Evénements indésirables liés à l’hydrate de chloral plus anciens

Entre 1996 et 2009, l’ISMP a publié des dizaines d’erreurs concernant l’hydrate de chloral utilisé pour la sédation impliquant principalement des erreurs de dosage, une sursédation et l’administration du liquide oral par voie IV. Parmi les événements publiés, 8 ont entraîné la mort. Dans deux des cas, le personnel de soutien technique qui n’était pas autorisé à administrer le médicament n’a pas reconnu qu’il administrait une surdose. Dans un troisième cas, un dentiste a prescrit une dose de 6 000 mg, basée sur le poids, à un enfant de 13 ans, ce qui a entraîné un arrêt respiratoire. Dans trois autres cas, le médicament a été administré à l’enfant par un parent à la maison avant une intervention. Dans deux de ces cas, le médicament a été prescrit uniquement en fonction du volume, et une concentration plus élevée du produit commercial que celle prévue par le prescripteur a été délivrée par la pharmacie (500 mg/5 mL au lieu de 250 mg/5 mL), entraînant des surdoses. Dans l’autre cas, la pharmacie a délivré un surdosage de 10 fois supérieur. Le septième cas concernait un garçon de 4 ans à qui l’on avait administré de l’hydrate de chloral avant une intervention et que l’on avait attaché sur une planche de papoose sans positionner correctement sa tête pour protéger ses voies respiratoires. Le dernier décès a été causé par des doses répétées de  » 5 mL prn  » qui ont conduit à un arrêt respiratoire.

L’hydrate de chloral composé

Depuis 2010, l’ISMP n’a pas reçu d’autres déclarations d’erreurs impliquant une sédation pédiatrique à l’hydrate de chloral, ce que nous avons supposé être dû en grande partie à l’abandon en 2012 des seuls produits d’hydrate de chloral encore disponibles commercialement (solution orale par Pharmaceutical Associates, capsules orales par Breckenridge) aux États-Unis, pour des raisons commerciales3. Cependant, certaines pharmacies ambulatoires et hospitalières continuent de préparer une suspension orale d’hydrate de chloral à partir de cristaux ou de poudre pour la sédation pédiatrique, tant en milieu hospitalier qu’en milieu ambulatoire.4,5 L’ingrédient brut est disponible auprès de sociétés de fournitures pharmaceutiques. Une étude5 comparant la formulation commerciale d’hydrate de chloral précédemment disponible à la formulation composée utilisée pour la sédation pédiatrique lors d’un examen échocardiographique a montré que le médicament composé entraînait une durée de sédation plus courte, un besoin plus fréquent d’utiliser un agent de sédation secondaire (augmentant le risque d’un événement indésirable4,6) et un échec de sédation plus fréquent.

Il n’existe aucun produit pharmaceutique approuvé par la FDA contenant de l’hydrate de chloral. Comme mentionné ci-dessus, les entreprises qui fabriquent et distribuent commercialement des produits médicamenteux contenant de l’hydrate de chloral sans autorisation de la FDA ont volontairement retiré leurs produits du marché en 2012. Nous envisagions de retirer l’hydrate de chloral de nos listes de médicaments de haute alerte, mais nous ne l’avons pas fait étant donné la fréquence inconnue de prescription et de préparation de ce médicament. Des événements indésirables inquiétants et plus récents ont également été associés au médicament, tels que rapportés dans les médias d’information et la littérature professionnelle. L’hydrate de chloral a une monographie de l’US Pharmacopeial Convention (USP), de sorte que les pharmaciens peuvent le composer en vertu de la section 503A (prescription individuelle) de la Federal Food, Drug, and Cosmetic (FD&C Act), mais il ne peut pas être composé en vertu de la section 503B (installations d’externalisation) parce qu’il ne figure PAS sur la liste des substances médicamenteuses en vrac de la FDA.

Evénements indésirables plus récents liés à l’hydrate de chloral

En juin 2014, Nordt et al. ont publié trois cas de surdoses pédiatriques d’hydrate de chloral, dont un mortel, survenus en ambulatoire après une sédation procédurale2. Ces patients ont tous été vus aux urgences sur une période de 4 mois, ce qui a alerté les auteurs sur un problème potentiel de sécurité publique.

Le premier cas concernait une fillette de 4 ans à qui un dentiste avait prescrit 900 mg (70 mg/kg) d’hydrate de chloral avant une extraction dentaire. L’enfant a été mise sous sédatif à son arrivée au cabinet, et l’intervention a été réalisée sans autre sédation. Une heure plus tard, le patient est resté somnolent mais éveillable et a reçu son congé. La mère de l’enfant a appelé 6 heures plus tard pour signaler une somnolence continue et a été rassurée que les effets de la sédation diminueraient avec le temps. Quelques minutes plus tard, l’enfant a fait un arrêt respiratoire et la mère a appelé les services médicaux d’urgence. Les efforts de réanimation préhospitalière et aux urgences ont été importants, avec un retour initial de la circulation spontanée. Mais l’enfant a fait un nouvel arrêt et est décédé.

L’événement suivant concernait un garçon de 3 ans à qui un dentiste avait prescrit 500 mg (50 mg/kg) d’hydrate de chloral à administrer à domicile avant l’arrivée au cabinet pour une intervention dentaire. (Seuls les professionnels de la santé devraient administrer des sédatifs aux enfants avant une intervention, après leur arrivée dans l’établissement, afin d’assurer une supervision et une surveillance adéquates, ainsi que l’accès au matériel de réanimation et à d’autres médicaments si nécessaire). Le dentiste avait prévu des visites répétées et avait prescrit 60 ml d’hydrate de chloral (100 mg/mL). La mère de l’enfant pouvait parler espagnol et anglais, mais ne pouvait lire que l’espagnol, elle a donc demandé à un membre de la famille de lire l’étiquette. Cette personne lui a indiqué par erreur de donner à l’enfant la totalité du flacon de 60 mL (6 000 mg). L’enfant est devenu somnolent dans les 10 minutes qui ont suivi et n’a plus réagi une fois dans le cabinet dentaire. La mère a alerté le personnel du cabinet, qui a appelé les services médicaux d’urgence. L’enfant a vomi sur le chemin des urgences, où il a été intubé et traité par une perfusion d’esmolol pour des dysrythmies cardiaques potentiellement mortelles. Il a été admis dans une unité de soins intensifs pédiatriques et a quitté l’hôpital 24 heures plus tard sans séquelles.

Le troisième événement concernait un enfant de 15 mois ayant des antécédents de déficits neurodéveloppementaux sévères à qui l’on avait administré 1 200 mg d’hydrate de chloral (100 mg/kg) dans une clinique ophtalmologique externe avant l’évaluation. Dans les 25 minutes suivant l’administration du médicament, l’enfant a vomi, est devenu obtus et a développé un stridor, des périodes d’apnée et une cyanose. L’état de l’enfant s’est amélioré après l’établissement d’une voie respiratoire orale et l’administration d’oxygène. Elle a été transférée aux urgences, surveillée pendant 12 heures, puis autorisée à sortir.

Autres problèmes liés à l’hydrate de chloral

En plus du risque de dépression respiratoire associé à la plupart des sédatifs utilisés pour la sédation pédiatrique, l’hydrate de chloral comporte plusieurs autres risques dignes de mention :

Résédation après la sortie. L’hydrate de chloral peut entraîner une sédation prolongée ou une resédation dont les effets persistent au-delà de 24 heures chez les enfants de tous âges, y compris ceux qui ont démontré une résolution de la sédation avant le congé.2,4,7 Cela semble avoir joué un rôle dans le décès de la fillette de 4 ans décrit précédemment. L’hydrate de chloral est rapidement converti en un métabolite actif (trichloroéthanol) responsable de ses propriétés sédatives, dont la demi-vie aux doses thérapeutiques peut atteindre 66 heures chez les nouveau-nés, 28-40 heures chez les nourrissons, 8-12 heures chez les enfants, et beaucoup plus longtemps après un surdosage.2,7

Aucun agent réversible. En cas de dépression respiratoire ou d’obturation du patient, aucun agent spécifique n’est disponible pour inverser les effets de l’hydrate de chloral.2

Index thérapeutique étroit. L’hydrate de chloral a un index thérapeutique relativement étroit, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables lorsque des doses thérapeutiques plus élevées ou des surdoses sont administrées.2

Toxicité cardiaque et hypotension. Des dysrythmies ventriculaires et une hypotension sévère conduisant à quelques décès dus à la toxicité de l’hydrate de chloral ont été rapportées. Ces phénomènes ont surtout été observés après de fortes doses ou des surdoses, car cet effet dépend de la dose.2,8

Effets gastriques irritants. Nordt et al. notent que l’hydrate de chloral est absorbé plus rapidement avec de la nourriture ; il n’est pas recommandé d’être à jeun avant une intervention où l’hydrate de chloral est utilisé pour la sédation, car cela peut retarder l’apparition du médicament, ce qui entraîne des échecs de sédation.2 Cependant, l’irritation gastrique a conduit à des vomissements, ce qui peut entraîner l’aspiration du contenu de l’estomac.

Gros volume par dose. L’hydrate de chloral a un goût très amer et nécessite un grand volume par dose. Sa faible palatabilité a parfois nécessité une administration par sonde nasogastrique.9 En outre, l’hydrate de chloral composé est difficile à concentrer, ce qui conduit à des volumes encore plus importants par dose que la formulation commerciale disponible auparavant.5 Cela peut entraîner des vomissements ou des crachats de quantités non quantifiables de la dose.

Comparaison avec d’autres agents de sédation pédiatriques

L’hydrate de chloral a été un médicament de choix pour la sédation pédiatrique dans certains établissements en raison de son faible coût.5 Cependant, en ce qui concerne l’efficacité, il existe des études contradictoires concernant le meilleur agent de sédation. De nombreuses études suggèrent qu’il existe de nombreux autres agents sédatifs efficaces dont le profil pharmacocinétique est plus prévisible que celui de l’hydrate de chloral, notamment le midazolam oral ou intranasal6,7,10-12 . D’autres études ont montré que l’hydrate de chloral entraînait une sédation plus efficace des patients pédiatriques que d’autres agents,9,13-15 et des recommandations pour son utilisation continue pour certaines procédures existent dans la littérature, en particulier pour les procédures diagnostiques indolores telles que l’imagerie neurologique,13,16 l’échocardiographie,5 et les tests de réponse auditive du tronc cérébral.17

Néanmoins, de nombreuses études ont également montré que d’autres agents de sédation, tels que le midazolam, produisent des effets indésirables moins graves. Par exemple, Costa et al. ont étudié des patients pédiatriques ayant reçu une dose élevée d’hydrate de chloral oral (70-100 mg/kg) ou de midazolam oral (1-1,5 mg/kg) au cours d’un traitement dentaire ambulatoire. Ils ont constaté que la probabilité d’un événement indésirable, y compris après la sortie de l’hôpital, était significativement plus faible chez les enfants qui avaient reçu du midazolam que chez ceux qui avaient reçu de l’hydrate de chloral.7 Cote et al. ont constaté que, parmi les 118 cas d’issues graves (lésions neurologiques) ou fatales signalés à la FDA, la plupart (65%) des enfants avaient été sédatés avec de l’hydrate de chloral.6

Seeking your input

Les risques d’événements indésirables et le potentiel d’erreurs aggravées associés à l’hydrate de chloral sont préoccupants. Ainsi, la littérature regorge de recommandations pour utiliser un agent alternatif plus sûr au lieu de l’hydrate de chloral lors de la sédation des patients pédiatriques.2,4,6,7,10-12,18-19 Cependant, les preuves concernant l’efficacité de l’hydrate de chloral et des sédatifs alternatifs sont contradictoires. Avant que l’ISMP ne prenne position sur la question dans son ISMP Medication Safety Self Assessment® for High-Alert Medications, nous aimerions que vous participiez à un court sondage sur le sujet, qui devrait prendre moins de 15 minutes à compléter, et encore moins si vous n’utilisez pas l’hydrate de chloral pour la sédation pédiatrique. Quoi qu’il en soit, nous avons besoin de votre avis sur cette question importante et nous apprécierions sincèrement que vous encouragiez la participation des prestataires de soins de santé travaillant en milieu hospitalier ou ambulatoire ! Veuillez inclure la radiologie, la dentisterie ou d’autres domaines susceptibles d’utiliser l’hydrate de chloral et remplir le questionnaire avant le 16 décembre 2016.

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2. Nordt SP, Rangan C, Hardmaslani M, Clark RF, Wendler C, Valente M. Empoisonnements pédiatriques à l’hydrate de chloral et décès après une sédation procédurale ambulatoire. J Med Toxicol. 2014;10(2):219-22.
3. American Society of Health-System Pharmacists. Solution orale et gélules d’hydrate de chloral. Bulletin des médicaments qui ne sont plus disponibles. 5 novembre 2012.
4. Cote CJ, Wilson S ; American Academy of Pediatrics ; American Academy of Pediatric Dentistry. Lignes directrices pour la surveillance et la prise en charge des patients pédiatriques avant, pendant et après une sédation pour des procédures diagnostiques et thérapeutiques : mise à jour 2016. Pediatrics. 2016;138(1).
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7. Costa LR, Costa PS, Brasileiro SV, Bendo CB, Viegas CM, Paiva SM. Événements indésirables après la sortie de l’hôpital suite à une sédation pédiatrique avec des doses élevées de médicaments oraux. J Pediatr. 2012;160(5):807-13.
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